COMMENTAIRE
De tous les événements indésirables associés à la lamotrigine (LTG), sans aucun doute, les éruptions cutanées ont été le plus préoccupant. En effet, avant sa sortie aux États-Unis en 1994, les essais de LTG étaient compliqués avec des éruptions cutanées sévères, se présentant comme un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou un syndrome dhypersensibilité sévère impliquant un dysfonctionnement multiorganique. Les éruptions cutanées graves ont conduit à linclusion dun avertissement de boîte noire dans les informations de prescription. Lincidence des éruptions cutanées associées à la LTG a été initialement estimée à environ 0,8% chez les patients pédiatriques (âgés de 16 ans ou moins) et à 0,3% chez les adultes, lorsquils sont utilisés comme traitement dappoint chez les patients atteints dépilepsie. Lincidence relativement élevée déruptions cutanées graves a été attribuée à une dose initiale élevée et à une titration rapide, ce qui a incité le fabricant, en 1993, à recommander une dose initiale plus faible et des schémas de titration plus lents. Ainsi, la dose initiale de LTG a été réduite de 50 mg / jour à 12,5 mg / jour, lorsquelle est utilisée comme traitement dappoint avec lacide valproïque, et de 100 mg / jour à 50 mg / jour, lorsquelle est ajoutée à un régime dinduction enzymatique. médicaments antiépileptiques (AED) (1).
Ladministration de LTG comme traitement dappoint à lacide valproïque a été identifiée comme lun des facteurs de risque de léruption cutanée (1). Ce nest pas le résultat dune interaction pharmacodynamique, mais plutôt dune interaction pharmacocinétique entre les deux AE. Lacide valproïque (VPA) inhibe la clairance de la LTG et, par conséquent, la coadministration entraîne des concentrations sériques de LTG plus élevées (2). Le fait de ne pas ajuster la dose de LTG à la diminution du taux métabolique, qui est environ 50% plus bas (2), augmente le risque déruption cutanée. Cette constatation est en outre étayée par une étude démontrant que lajout de VPA à un régime de LTG établi nentraîne pas un risque plus élevé déruption cutanée (3).
Une diminution de lincidence des éruptions cutanées sévères liées à la LTG depuis la mise en œuvre des nouveaux paradigmes de dosage en 1993 a confirmé le rôle pathogène des doses initiales élevées de LTG et des calendriers de titration rapide dans leur survenue. Par exemple, un examen des données annuelles collectées dans un registre allemand basé sur la population des troubles cutanés sévères avant et après la mise en œuvre de schémas posologiques a révélé 5 cas de syndrome de Stevens-Johnson lié à la LTG sur 4450 expositions en 1993, alors quen 1994 nombre est passé à 2 sur 7 610 expositions et, en 1999, à 3 sur 17 648 expositions (1,4). En outre, dans les essais cliniques sur les troubles bipolaires et autres troubles de lhumeur qui ont suivi les nouveaux schémas posologiques, le taux déruptions cutanées graves était de 0,08% chez les adultes traités par LTG en monothérapie et de 0,13% lorsquil était utilisé comme traitement dappoint, bien en dessous des taux précédents.
Les données du même registre allemand, collectées entre 1998 et 2001, ont montré que lorsque le nouveau schéma posologique de LTG est utilisé, le risque déruption cutanée grave devient comparable à celui des autres AED. De même, dans une étude publiée en avril 2005, Mockenhaupt et al. (4) ont comparé le risque de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique parmi cinq MAE nouvellement prescrits: carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, VPA et LTG. Les enquêteurs ont constaté que le risque dhospitalisation lié à ces éruptions cutanées sévères était comparable entre la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la LTG, mais plus faible pour le VPA.
À peu près au même moment que la publication de Mockenhaupt et al. étude, un groupe de chercheurs au Danemark a rapporté les résultats dune étude rétrospective, examinée ici, dans laquelle 16 (84%) des 19 patients ont été «rechallengés» avec succès avec la LTG, après avoir eu une éruption cutanée liée à la LTG. Malheureusement, le Danois Létude na pas réussi à raconter toute lhistoire! Premièrement, les auteurs ont négligé de fournir des données sur la gravité de léruption cutanée chez les patients qui ont été ou nont pas été réengagés ou de fournir des explications sur les critères utilisés par les cliniciens pour remettre en cause les patients. Seulement 19 sur 40 les patients présentant une éruption cutanée clairement associée à ladministration de LTG ont été réengagés. Cette étude aurait donné des informations plus significatives sur le plan clinique si les auteurs avaient indiqué des différences en ce qui concerne la sévérité de léruption cutanée entre les 19 patients qui ont été rechallengés et les 21 patients qui ne lont pas été. . De tels détails, à leur tour, auraient permis d’établir des critères et des stratégies fermes pour se remettre de la LTG après une éruption cutanée.
Cette étude n’était en aucun cas s, le premier à rapporter une rechallenge réussie avec la LTG, car plusieurs rapports de cas individuels et de petites séries de cas avaient déjà été publiés, dont la plupart comprenaient des patients avec une éruption cutanée non grave. À ce jour, aucune donnée fiable ne suggère quil est sûr de remettre en question les patients atteints de LTG qui ont présenté des éruptions cutanées graves, et compte tenu des préoccupations éthiques évidentes, il est peu probable que de telles données soient jamais disponibles. Ainsi, la rechallenge avec LTG (ou dautres AED, dailleurs) devrait être limitée aux patients avec des éruptions cutanées non graves.
Ces données changeront-elles les préoccupations des cliniciens concernant les éruptions cutanées liées à la LTG depuis toutes ces années? Les informations peuvent rassurer certains des cliniciens qui hésitaient à prescrire ce DEA en toutes circonstances. Plus important, cependant, est le fait que les données placent le risque déruptions cutanées liées à la LTG dans une perspective plus réaliste: si le nouveau paradigme posologique est suivi, la LTG présente un risque comparable à celui dautres antiépileptiques fréquemment prescrits connus pour provoquer une éruption cutanée grave et pour laquelle les cliniciens doivent continuer à observer les précautions dusage. Dans le cas dune éruption cutanée non grave, un nouveau défi avec LTG peut potentiellement être envisagé.