Plusieurs maladies ont des mutations de décalage de cadre comme au moins une partie de la cause. Connaître les mutations courantes peut également aider au diagnostic de la maladie. Actuellement, il y a des tentatives pour utiliser les mutations de décalage de cadre de manière bénéfique dans le traitement des maladies, en modifiant le cadre de lecture des acides aminés.
Fréquence des mutations du gène BRCA1 sur le chromosome 17
Fréquence des mutations sur le gène BRCA2 sur le chromosome 13
CancerEdit
Les mutations de décalage de cadre sont connues pour être un facteur dans le cancer colorectal ainsi que dans dautres cancers avec instabilité microsatellitaire. Comme indiqué précédemment, les mutations de décalage de cadre sont plus susceptibles de se produire dans une région de séquence répétée. Lorsque la réparation des mésappariements dADN ne fixe pas lajout ou la suppression de bases, ces mutations sont plus susceptibles dêtre pathogènes. Cela peut être en partie dû au fait que la tumeur ne doit pas cesser de croître. Des expériences sur des levures et des bactéries aident à montrer les caractéristiques des microsatellites qui peuvent contribuer à une réparation défectueuse des mésappariements dADN. Ceux-ci comprennent la longueur du microsatellite, la composition du matériel génétique et la pureté des répétitions. Sur la base des résultats expérimentaux, les microsatellites plus longs ont un taux plus élevé de mutations par décalage de cadre. LADN flanquant peut également contribuer à des mutations de décalage de cadre. Dans le cancer de la prostate, une mutation de décalage de cadre modifie le cadre de lecture ouvert (ORF) et empêche lapoptose de se produire. Cela conduit à une croissance non régulée de la tumeur. Bien quil existe des facteurs environnementaux qui contribuent à la progression du cancer de la prostate, il existe également une composante génétique. Lors des tests des régions codantes pour identifier les mutations, 116 variantes génétiques ont été découvertes, dont 61 mutations par décalage de cadre. Il existe plus de 500 mutations sur le chromosome 17 qui semblent jouer un rôle dans le développement du cancer du sein et de lovaire dans le gène BRCA1, dont beaucoup sont décalées.
Maladie de CrohnModifier
La maladie de Crohn est associée au gène NOD2. La mutation est une insertion dune cytosine en position 3020. Cela conduit à un codon stop prématuré, raccourcissant la protéine qui est censée être transcrite. Lorsque la protéine est capable de se former normalement, elle répond aux liposaccharides bactériens, où la mutation 3020insC empêche la protéine de répondre.
Fibrose kystiqueModifier
La fibrose kystique (FK) est une maladie basé sur des mutations du gène CFTR (CF transmembrane conductance regulator). Il y a plus de 1500 mutations identifiées, mais toutes ne causent pas la maladie. La plupart des cas de fibrose kystique sont le résultat de la mutation ∆F508, qui supprime tout lacide aminé. Deux mutations de décalage de cadre sont intéressantes pour le diagnostic de la mucoviscidose, CF1213delT et CF1154-insTC. Ces deux mutations se produisent généralement en tandem avec au moins une autre mutation. Ils entraînent tous deux une légère diminution de la fonction des poumons et surviennent chez environ 1% des patients testés. Ces mutations ont été identifiées par séquençage de Sanger.
HIVEdit
CCR5 est lun des cofacteurs dentrée cellulaire associés au VIH, le plus fréquemment impliqué avec des souches non inductrices de syncytium, est plus apparent chez les patients VIH par opposition aux patients atteints du SIDA. Une délétion de 32 paires de bases dans CCR5 a été identifiée comme une mutation qui annule la probabilité dune infection par le VIH. Cette région sur le cadre de lecture ouvert ORF contient une mutation de décalage de cadre conduisant à un codon darrêt prématuré. Cela conduit à la perte de la fonction corécepteur du VIH in vitro. CCR5-1 est considéré comme le type sauvage et CCR5-2 est considéré comme lallèle mutant. Ceux qui avaient une mutation hétérozygote pour le CCR5 étaient moins sensibles au développement du VIH. Dans une étude, malgré une forte exposition au virus VIH, aucun homozygote pour la mutation CCR5 na été testé positif au VIH.
Maladie de Tay-SachsModifier
La maladie de Tay-Sachs est une maladie mortelle affectant le système nerveux central. Il est le plus souvent trouvé chez les nourrissons et les jeunes enfants. La progression de la maladie commence dans lutérus mais les symptômes napparaissent que vers lâge de 6 mois environ. Il n’existe aucun remède contre la maladie. Des mutations du gène de la β-hexosaminidase A (Hex A) sont connues pour affecter lapparition de Tay-Sachs, 78 mutations de différents types étant décrites, dont 67 sont connues pour provoquer des maladies. La plupart des mutations observées (65/78) sont des substitutions de base unique ou SNP, 11 délétions, 1 grande et 10 petites, et 2 insertions. 8 des mutations observées sont des décalages de cadre, 6 délétions et 2 insertions. Une insertion de 4 paires de bases dans lexon 11 est observée dans 80% des cas de maladie de Tay-Sachs dans la population juive ashkénaze. Les mutations de décalage de cadre conduisent à un codon darrêt précoce qui est connu pour jouer un rôle dans la maladie chez les nourrissons.La maladie à début retardé semble être causée par 4 mutations différentes, lune étant une suppression de 3 paires de bases.
Syndrome de Smith – MagenisModifier
Le syndrome de Smith – Magenis (SMS) est un syndrome complexe impliquant déficience intellectuelle, troubles du sommeil, problèmes de comportement et diverses anomalies cranio-faciales, squelettiques et viscérales. La majorité des cas de SMS hébergent une délétion commune denviron 3,5 Mo qui englobe le gène induit par lacide rétinoïque-1 (RAI1). Dautres cas illustrent la variabilité du phénotype SMS non montrée précédemment pour la mutation RAI1, y compris la perte auditive, labsence de comportements dauto-abus et de légers retards globaux. Le séquençage de RAI1 a révélé une mutation dun tractus heptamérique C (CCCCCCC) dans lexon 3, entraînant des mutations de décalage de cadre. Sur les sept mutations de décalage de cadre signalées survenant dans les poly C-tractus dans RAI1, quatre cas (~ 57%) se produisent au niveau de ce C-tract heptamérique. Les résultats indiquent que cette voie C heptamérique est une insertion / délétions de points chauds de recombinaison préférentielle (SNindels) et donc une cible principale pour lanalyse chez les patients suspectés de mutations dans RAI1.
Cardiomyopathie hypertrophique Modifier
La cardiomyopathie hypertrophique est la cause la plus fréquente de mort subite chez les jeunes, y compris les sportifs entraînés, et est causée par des mutations dans les gènes codant pour les protéines du sarcomère cardiaque. Les mutations du gène de la troponine C (TNNC1) sont une cause génétique rare de cardiomyopathie hypertrophique. Une étude récente a indiqué quune mutation de décalage de cadre (c.363dupG ou p.Gln122AlafsX30) dans la troponine C était la cause dune cardiomyopathie hypertrophique (et dune mort cardiaque subite) chez un homme de 19 ans.
CuresEdit
Il est rare de trouver un remède aux maladies causées par des mutations de décalage de cadre. Des recherches à ce sujet sont en cours. Un exemple est une immunodéficience primaire (PID), une maladie héréditaire qui peut conduire à une augmentation des infections. Il existe 120 gènes et 150 mutations qui jouent un rôle dans les déficits immunitaires primaires. Le traitement standard est actuellement la thérapie génique, mais il sagit dun traitement à haut risque et peut souvent conduire à dautres maladies, comme la leucémie. Les procédures de thérapie génique comprennent la modification de la protéine de fusion de la nucléase de fringer de zinc, le clivage des deux extrémités de la mutation, qui à son tour lélimine de la séquence. Le saut dexon à médiation antisens-oligonucléotidique est une autre possibilité de dystrophie musculaire de Duchenne. Ce processus permet de passer au-dessus de la mutation de sorte que le reste de la séquence reste dans le cadre et la fonction de la protéine reste intacte. Ceci, cependant, ne guérit pas la maladie, ne traite que les symptômes et nest pratique que dans les protéines structurales ou dautres gènes répétitifs. Une troisième forme de réparation est le mosaïcisme révertant, qui se produit naturellement en créant une mutation inverse ou une mutation sur un deuxième site qui corrige le cadre de lecture. Cette réversion peut se produire par recombinaison intragénique, conversion de gène mitotique, glissement dADN sur le deuxième site ou réversion spécifique au site. Ceci est possible dans plusieurs maladies, telles que limmunodéficience combinée sévère liée à lX (SCID), le syndrome de Wiskott-Aldrich et le syndrome de Bloom. Il ny a pas de médicaments ou dautres méthodes pharmacogénomiques qui aident avec les PID.
Un brevet européen (EP1369126A1) en 2003 par Bork enregistre une méthode utilisée pour la prévention des cancers et pour le traitement curatif des cancers et précancers tels que lADN -des tumeurs sporadiques déficientes en réparation des mésappariements (MMR) et des tumeurs associées au HNPCC. Lidée est dutiliser limmunothérapie avec des mélanges combinatoires de peptides dérivés de mutations par décalage de cadre spécifiques à la tumeur pour déclencher une réponse cytotoxique des lymphocytes T spécifiquement dirigée contre les cellules tumorales.