Médicament antiviral

Ciblage antiviralModifier

Lidée générale derrière la conception de médicaments antiviraux modernes est didentifier les protéines virales, ou parties de protéines, qui peuvent être désactivées. Ces «cibles» devraient généralement être aussi différentes que possible des protéines ou parties de protéines chez lhomme, afin de réduire la probabilité deffets secondaires. Les cibles doivent également être communes à de nombreuses souches dun virus, ou même à différentes espèces de virus de la même famille, de sorte quun seul médicament aura une grande efficacité. Par exemple, un chercheur peut cibler une enzyme critique synthétisée par le virus, mais pas par le patient, qui est commune à toutes les souches, et voir ce qui peut être fait pour interférer avec son fonctionnement.

Une fois les cibles identifiées , les médicaments candidats peuvent être sélectionnés, soit à partir de médicaments déjà connus pour avoir des effets appropriés, soit en concevant réellement le candidat au niveau moléculaire avec un programme de conception assistée par ordinateur.

Les protéines cibles peuvent être fabriquées en laboratoire pour tester avec des traitements candidats en insérant le gène qui synthétise la protéine cible dans des bactéries ou dautres types de cellules. Les cellules sont ensuite cultivées pour la production en masse de la protéine, qui peut ensuite être exposée à divers candidats au traitement et évaluée avec des technologies de « criblage rapide ».

Approches par stade du cycle de vie du virusModifier

Les virus sont constitués dun génome et parfois de quelques enzymes stockés dans une capsule de protéine (appelée capside), et parfois recouverte dune couche lipidique (parfois appelée «enveloppe»). Les virus ne peuvent pas se reproduire deux-mêmes et se propager à la place en subjuguant une cellule hôte pour produire des copies deux-mêmes, produisant ainsi la prochaine génération.

Les chercheurs travaillant sur de telles stratégies de «conception rationnelle de médicaments» pour développer des antiviraux ont tenté dattaquer virus à chaque étape de leur cycle de vie. Certaines espèces de champignons contenaient plusieurs produits chimiques antiviraux ayant des effets synergiques similaires.Les composés isolés des organes de fructification et des filtrats de divers champignons ont des activités antivirales à large spectre, mais la production et la disponibilité réussies de composés tels que lantiviral de première ligne sont encore loin. . Les cycles de vie viraux varient dans leurs détails précis en fonction du type de virus, mais ils partagent tous un modèle général:

1. Attachement à une cellule hôte.
2. Libération de gènes viraux et éventuellement des enzymes dans la cellule hôte.
3. Réplication de composants viraux à laide de la machinerie de la cellule hôte.
4. Assemblage de composants viraux en particules virales complètes.
5. Libération de particules virales pour infecter de nouvelles cellules hôtes.

Avant l’entrée de la celluleModifier

Une stratégie antivirale consiste à interférer avec la capacité d’un virus à infiltrer une cellule cible. Le virus doit passer par une séquence détapes pour ce faire, en commençant par la liaison à une molécule « réceptrice » spécifique à la surface de la cellule hôte et en terminant par le virus « décapant » à lintérieur de la cellule et libérant son contenu. Les virus qui ont une enveloppe lipidique doivent également fusionner leur enveloppe avec la cellule cible, ou avec une vésicule qui les transporte dans la cellule avant de pouvoir décaper.

Cette étape de réplication virale peut être inhibée de deux manières:

1. Utiliser des agents qui imitent la protéine associée au virus (VAP) et se lient aux récepteurs cellulaires. Cela peut inclure des anticorps anti-idiotypiques VAP, des ligands naturels du récepteur et des anticorps anti-récepteur.
2. Utiliser des agents qui imitent le récepteur cellulaire et se lient au VAP. Cela inclut les anticorps anti-VAP, les anticorps anti-idiotypiques récepteurs, les récepteurs étrangers et les récepteurs synthétiques.

Cette stratégie de conception de médicaments peut être très coûteuse, et depuis le processus de génération danti-idiotypiques les anticorps sont en partie des essais et des erreurs, cela peut être un processus relativement lent jusquà ce quune molécule adéquate soit produite.

Entry inhibitorEdit

Un stade très précoce de linfection virale est lentrée virale, lorsque le le virus se fixe et pénètre dans la cellule hôte. Un certain nombre de médicaments «inhibant lentrée» ou «bloquant lentrée» sont en cours de développement pour lutter contre le VIH. Le VIH cible le plus fortement les globules blancs du système immunitaire connus sous le nom de «lymphocytes T auxiliaires» et identifie ces cellules cibles via les récepteurs de surface des lymphocytes T appelés «CD4» et «CCR5». Tente dinterférer avec la liaison du VIH avec le Le récepteur CD4 n’a pas réussi à empêcher le VIH d’infecter les lymphocytes T auxiliaires, mais les recherches se poursuivent pour tenter d’interférer avec la liaison du VIH au récepteur CCR5 dans l’espoir qu’il sera plus efficace.

Le VIH infecte une cellule par fusion avec la membrane cellulaire, qui nécessite deux participants moléculaires cellulaires différents, CD4 et un récepteur de chimiokine (différant selon le type de cellule) .Les approches pour bloquer cette fusion virus / cellule se sont révélées prometteuses pour empêcher lentrée du virus dans une cellule.Au moins un de ces inhibiteurs dentrée – un peptide biomimétique appelé Enfuvirtide, ou le nom de marque Fuzeon – a reçu lapprobation de la FDA et est utilisé depuis un certain temps. Potentiellement, lun des avantages de lutilisation dun agent efficace de blocage ou dinhibition dentrée est quil peut potentiellement non seulement empêcher la propagation du virus chez un individu infecté, mais également la propagation dun individu infecté à un individu non infecté.

Un avantage possible de lapproche thérapeutique de blocage de lentrée virale (par opposition à lapproche actuellement dominante de linhibition de lenzyme virale) est quil peut savérer plus difficile pour le virus de développer une résistance à cette thérapie que pour le virus pour muter ou faire évoluer ses protocoles enzymatiques.

Uncoating inhibitorEdit

Des inhibiteurs de non-revêtement ont également été étudiés.

Lamantadine et la rimantadine ont été introduites pour lutter contre la grippe. Ces agents agissent sur la pénétration et le décollement.

Le Pleconaril agit contre les rhinovirus, qui provoquent le rhume, en bloquant une poche à la surface du virus qui contrôle le processus de déroulage. Cette poche est similaire dans la plupart des souches de rhinovirus et dentérovirus, ce qui peut provoquer diarrhée, méningite, conjonctivite et encéphalite.

Certains scientifiques font valoir quun vaccin contre les rhinovirus, la cause prédominante du rhume Les vaccins qui combinent des dizaines de variétés de rhinovirus à la fois sont efficaces pour stimuler les anticorps antiviraux chez les souris et les singes, ont rapporté des chercheurs dans Nature Communications en 2016.

Les rhinovirus sont la cause la plus fréquente de cette maladie. froid; dautres virus tels que le virus respiratoire syncytial, le virus parainfluenza et les adénovirus peuvent également les provoquer. Les rhinovirus aggravent également les crises dasthme. Bien que les rhinovirus se présentent sous de nombreuses variétés, ils ne dérivent pas au même degré que les virus grippaux. Un mélange de 50 types de rhinovirus inactivés devrait être capable de stimuler dans une certaine mesure les anticorps neutralisants contre tous.

Pendant la synthèse viraleModifier

Une deuxième approche consiste à cibler les processus de synthèse du virus composants après quun virus a envahi une cellule.

Transcription inverseEdit

Une façon de faire est de développer des nucléotides ou des analogues nucléosidiques qui ressemblent aux éléments constitutifs de lARN ou de lADN, mais désactivent le enzymes qui synthétisent lARN ou lADN une fois lanalogue incorporé. Cette approche est plus communément associée à linhibition de la transcriptase inverse (ARN à ADN) quà la transcriptase «normale» (ADN à ARN).

Le premier antiviral réussi, laciclovir, est un analogue nucléosidique, et est efficace contre les infections à herpèsvirus. Le premier médicament antiviral à être approuvé pour le traitement du VIH, la zidovudine (AZT), est également un analogue nucléosidique.

Une meilleure connaissance de laction de la transcriptase inverse a conduit à de meilleurs analogues nucléosidiques pour traiter les infections par le VIH. Lun de ces médicaments, la lamivudine, a été approuvé pour traiter lhépatite B, qui utilise la transcriptase inverse dans le cadre de son processus de réplication. Les chercheurs sont allés plus loin et ont développé des inhibiteurs qui ne ressemblent pas à des nucléosides, mais peuvent toujours bloquer la transcriptase inverse.

Une autre cible envisagée pour les antiviraux contre le VIH comprend la RNase H, qui est un composant de la transcriptase inverse qui divise la synthèse ADN de lARN viral dorigine.

IntegraseEdit

Une autre cible est lintégrase, qui intègre lADN synthétisé dans le génome de la cellule hôte.

TranscriptionEdit

Une fois quun génome viral devient opérationnel dans une cellule hôte, il génère alors des molécules dARN messager (ARNm) qui dirigent la synthèse des protéines virales. La production dARNm est initiée par des protéines appelées facteurs de transcription. Plusieurs antiviraux sont actuellement conçus pour bloquer lattachement des facteurs de transcription à lADN viral.

Translation / antisenseEdit

La génomique na pas seulement aidé à trouver des cibles pour de nombreux antiviraux, elle a fourni la base de un type de médicament entièrement nouveau, basé sur des molécules «antisens». Ce sont des segments dADN ou dARN qui sont conçus comme des molécules complémentaires aux sections critiques de génomes viraux, et la liaison de ces segments antisens à ces sections cibles bloque le fonctionnement de ces génomes. Un médicament antisens phosphorothioate appelé fomivirsen a été introduit, utilisé pour traiter les infections oculaires opportunistes chez les patients atteints du SIDA causées par le cytomégalovirus, et dautres antiviraux antisens sont en développement. Un type de structure antisens qui sest avéré particulièrement utile dans la recherche est le morpholino antisens.

Les oligos morpholino ont été utilisés pour supprimer expérimentalement de nombreux types de virus:

• calicivirus
• flavivirus (y compris le VNO)
• dengue
• HCV
• coronavirus

Translation / ribozymesEdit

Une autre technique antivirale inspirée de la génomique est un ensemble de médicaments à base de sur les ribozymes, qui sont des enzymes qui coupent lARN ou lADN viral à des sites sélectionnés. Dans leur cours naturel, les ribozymes sont utilisés dans le cadre de la séquence de fabrication virale, mais ces ribozymes synthétiques sont conçus pour couper lARN et lADN aux sites qui les désactiveront.

Un antiviral ribozyme pour traiter lhépatite C a ont été suggérés et des antiviraux ribozymes sont en cours de développement pour lutter contre le VIH. Une variante intéressante de cette idée est lutilisation de cellules génétiquement modifiées qui peuvent produire des ribozymes personnalisés. Cela fait partie dun effort plus large visant à créer des cellules génétiquement modifiées qui peuvent être injectées dans un hôte pour attaquer des agents pathogènes en générant des protéines spécialisées qui bloquent la réplication virale à différentes phases du cycle de vie viral.

Traitement et ciblage des protéines

Linterférence avec les modifications post-traductionnelles ou avec le ciblage des protéines virales dans la cellule est également possible.

Inhibiteurs de protéaseModifier

Certains virus contiennent une enzyme connue sous le nom de protéase qui coupe les chaînes de protéines virales afin de les assembler dans leur configuration finale. Le VIH comprend une protéase, et des recherches considérables ont donc été effectuées pour trouver des «inhibiteurs de protéase» pour attaquer le VIH à cette phase de son cycle de vie. Les inhibiteurs de protéase sont devenus disponibles dans les années 1990 et se sont avérés efficaces, bien quils puissent avoir des effets secondaires inhabituels, par exemple en provoquant une accumulation de graisse dans des endroits inhabituels. Des inhibiteurs de protéase améliorés sont actuellement en développement.

Des inhibiteurs de protéase ont également été observés dans la nature. Un inhibiteur de protéase a été isolé du champignon Shiitake (Lentinus edodes). La présence de ceci peut expliquer lactivité antivirale notée du champignon Shiitake in vitro.

Ciblage à longue hélice dARNdb

La plupart des virus produisent de longues hélices dARNdb pendant la transcription et la réplication. En revanche, non infectés les cellules de mammifères produisent généralement des hélices dARNdb de moins de 24 paires de bases pendant la transcription. DRACO (oligomériseur de caspase activé par ARN double brin) est un groupe de médicaments antiviraux expérimentaux initialement mis au point au Massachusetts Institute of Technology. En culture cellulaire, DRACO aurait efficacité à large spectre contre de nombreux virus infectieux, y compris le dengue flavivirus, Amapari et Tacaribe arenavirus, Guama bunyavirus, la grippe H1N1 et le rhinovirus, et sest en outre avérée efficace contre la grippe in vivo chez les souris sevrées. cellules de mammifères infectées, tout en laissant les cellules non infectées indemnes. DRACO provoque la mort cellulaire via lune des dernières étapes de lapoptose voie dans laquelle des complexes contenant des molécules de signalisation dapoptose intracellulaire se lient simultanément à plusieurs procaspases. Les procaspases transactivent par clivage, activent des caspases supplémentaires dans la cascade et clivent une variété de protéines cellulaires, tuant ainsi la cellule.

AssemblyEdit

La rifampicine agit lors de la phase dassemblage.

Release phaseEdit

La dernière étape du cycle de vie dun virus est la libération des virus terminés de la cellule hôte, et cette étape a également été ciblée par les développeurs de médicaments antiviraux. Deux médicaments nommés zanamivir (Relenza) et oseltamivir (Tamiflu) qui ont été récemment introduits pour traiter la grippe empêchent la libération de particules virales en bloquant une molécule appelée neuraminidase qui se trouve à la surface des virus de la grippe, et semble également être constante à travers un large gamme de souches de grippe.

Stimulation du système immunitaireModifier

Plutôt que dattaquer directement les virus, une deuxième catégorie de tactiques pour combattre les virus consiste à encourager le système immunitaire du corps pour les attaquer. Certains antiviraux de ce type ne se concentrent pas sur un pathogène spécifique, mais stimulent plutôt le système immunitaire pour quil attaque une gamme dagents pathogènes.

Lun des plus connus de ce type classe de médicaments sont les interférons, qui inhibent la synthèse virale dans les cellules infectées. Une forme dinterféron humain appelée «interféron alpha» est bien établie dans le cadre du traitement standard de lhépatite B et C, et dautres interférons sont également à létude en tant que traitements. pour diverses maladies.

Une approche plus spécifique consiste à synthétiser des anticorps, des molécules protéiques qui peuvent se lier à un pathogène et le marquer pour lattaque par dautres éléments du système immunitaire. Une fois que les chercheurs ont identifié une cible particulière sur le pathogène, ils peuvent synthétiser des quantités danticorps «monoclonaux» identiques pour relier cette cible.Un médicament monoclonal est maintenant vendu pour aider à combattre le virus respiratoire syncytial chez les bébés, et des anticorps purifiés à partir dindividus infectés sont également utilisés pour traiter lhépatite B.