Le 15 août 1958, moins de deux mois plus tard, ils se sont mariés à la Tabernacle Baptist Church de la ville natale de Buddy, à Lubbock, au Texas. Ils se sont installés à Lubbock jusquà ce que Buddy se brise avec son groupe, The Crickets, et ils ont déménagé à New York. Santiago-Holly a fait une tournée (octobre 1958) avec son mari et a pris des fonctions de promotion. Buddy Holly a également formé la société dédition Maria Music avec laquelle « Stay Close To Me « a été déposé. Holly a produit la version de Lou Giordano de la chanson qui a été diffusée sur Brunswick 55115 le 27 janvier 1959.
Au petit matin du 3 février 1959, Buddy Holly était en tournée quand lui, avec Ritchie Valens et The Big Bopper, est mort dans un accident davion. Holly et Santiago nétaient mariés que depuis six mois au moment de sa mort. Elle a appris sa mort grâce aux reportages télévisés. Veuve après seulement six mois de mariage, elle a fait une fausse couche peu de temps après, apparemment en raison dun traumatisme psychologique. Buddy a été enterré à Lubbock.
Santiago-Holly na pas assisté aux funérailles et na jamais visité la tombe. Elle a déclaré à lAvalanche-Journal: « Dune certaine manière, je men veux. Je ne me sentais pas bien quand il est parti. Jétais enceinte de deux semaines et je voulais que Buddy reste avec moi, mais il avait programmé cette tournée. Cétait le seule fois je nétais pas avec lui. Et je men veux parce que je sais que, si seulement jétais allé avec, Buddy ne serait jamais monté dans cet avion. «
Suite à la fausse couche subie par Santiago-Holly et aux circonstances dans lesquelles elle a été informée sa mort, une politique a ensuite été adoptée par les autorités pour ne pas divulguer les noms des victimes avant que leurs familles en aient été informées.