PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme daction
Le produit IMDUR est une formulation orale à libération prolongée dISMN, le principal métabolite actif du dinitrate disosorbide; la majeure partie de lactivité clinique du dinitrate est attribuable au mononitrate.
Laction pharmacologique principale de lISMN et de tous les nitrates organiques en général est la relaxation du muscle lisse vasculaire, produisant une dilatation des artères et des veines périphériques, en particulier ces dernières La dilatation des veines favorise la mise en commun périphérique du sang, diminue le retour veineux vers le cœur, réduisant ainsi la pression terminale diastolique ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire en coin (précharge). La relaxation artériolaire réduit la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle systolique et la pression artérielle moyenne (postcharge). Une dilatation des artères coronaires se produit également. Limportance relative de la réduction de la précharge, de la réduction de la postcharge et de la dilatation coronaire reste indéfinie.
Pharmacodynamie
Les schémas posologiques de la plupart des médicaments utilisés de manière chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques qui sont continuellement supérieures à une efficacité minimale concentration. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests deffort pour évaluer lefficacité antianginale des nitrates délivrés en continu. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs étaient impossibles à distinguer du placebo après 24 heures (ou moins) de traitement continu. Les tentatives pour surmonter la tolérance par une augmentation de la dose, même à des doses bien supérieures à celles utilisées de manière aiguë, ont systématiquement échoué. Ce nest quaprès que les nitrates ont été absents du corps pendant plusieurs heures que leur efficacité antianginale a été rétablie. Les comprimés IMDUR, pendant une utilisation à long terme pendant 42 jours dosés à 120 mg une fois par jour, ont continué à améliorer les performances à leffort 4 heures et 12 heures après ladministration, mais leurs effets (bien que meilleurs que le placebo) sont inférieurs ou au mieux égaux aux effets de la première dose de 60 mg.
Pharmacocinétique et métabolisme
Après administration orale dISMN sous forme de solution ou de comprimés à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales dISMN sont atteintes en 30 à 60 minutes, avec une biodisponibilité absolue denviron 100%. Après administration intraveineuse, lISMN est distribué dans leau corporelle totale en environ 9 minutes avec un volume de distribution denviron 0,6-0,7 L / kg. Le mononitrate disosorbide est lié à environ 5% aux protéines plasmatiques humaines et est distribué dans les cellules sanguines et la salive.Le mononitrate disosorbide est principalement métabolisé par le foie, mais contrairement au dinitrate disosorbide oral, il nest pas soumis au métabolisme de premier passage. Le mononitrate disosorbide est éliminé par dénitration en isosorbide et glucuronidation sous forme de mononitrate, 96% de la dose administrée étant excrétée dans lurine dans les 5 jours et seulement environ 1% éliminée dans les selles. Au moins six composés différents ont été détectés dans linurine, avec environ 2% de la dose excrétée sous forme de médicament inchangé et au moins cinq métabolites. Les métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs. La clairance rénale ne représente quenviron 4% de la clairance corporelle totale. La demi-vie délimination plasmatique moyenne de lISMN est denviron 5 heures.
La disposition de lISMN chez les patients présentant divers degrés dinsuffisance rénale, de cirrhose du foie ou de dysfonctionnement cardiaque a été évaluée et sest avérée similaire à celle observée chez sujets sains. La demi-vie délimination de lISMN na pas été prolongée, et il ny a pas eu daccumulation de médicament chez les patients atteints dinsuffisance rénale chronique après plusieurs doses orales.
La pharmacocinétique et / ou la biodisponibilité des comprimés IMDUR ont été étudiées à la fois chez des volontaires normaux et des patients après une administration à dose unique et multiple. Les données de ces études suggèrent que la pharmacocinétique de lISMN administré sous forme de comprimés IMDUR est similaire entre les volontaires en bonne santé et les patients souffrant dangine de poitrine. Dans les études à dose unique et multiple, la pharmacocinétique de lISMN était proportionnelle à la dose entre 30 mg et 240 mg.
Dans une étude à doses multiples, leffet de lâge sur le profil pharmacocinétique dIMDUR 60 mg et 120 mg (2 × 60 mg) a été évalué chez des sujets ≥ 45 ans. Les résultats de cette étude indiquent quil ny a aucune différence significative dans lune des variables pharmacocinétiques de lISMN entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les personnes plus jeunes (45 à 64 ans) pour la dose IMDUR de 60 mg. Ladministration dIMDURTablets 120 mg (2 comprimés de 60 mg toutes les 24 heures pendant 7 jours) a produit une augmentation proportionnelle à la dose de la Cmax et de lASC, sans modification du Tmax ou de la demi-vie terminale. Le groupe plus âgé (65-74 ans) a montré une clairance orale apparente (Cl / F) inférieure de 30% après la dose plus élevée, à savoir 120 mg, par rapport au groupe plus jeune (45-64 ans); Cl / F nétait pas différent entre les deux groupes après le régime de 60 mg.Alors que Cl / F était indépendant de la dose dans le groupe plus jeune, le groupe plus âgé a montré un Cl / F légèrement plus faible après le régime de 120 mg par rapport au régime de 60 mg. Cependant, les différences entre les deux groupes dâge nétaient pas statistiquement significatives. Dans la même étude, les femelles ont présenté une légère réduction (15%) de la clairance lorsque la dose était augmentée. Les femmes ont montré des ASC et Cmax plus élevées que les hommes, mais ces différences étaient expliquées par des différences de poids corporel entre les deux groupes. Lorsque les données ont été analysées en utilisant lâge comme variable, les résultats ont indiqué quil ny avait aucune différence significative dans aucune des variables pharmacocinétiques de lISMN entre les individus plus âgés (≥ 65 ans) et plus jeunes (45 à 64 ans). Les résultats de cette étude, cependant, doivent être considérés avec prudence en raison du petit nombre de sujets dans chaque sous-groupe dâge et par conséquent du manque de puissance statistique suffisante.
Le tableau suivant résume les paramètres pharmacocinétiques clés de lISMN après et la multiplication de ladministration dISMN sous forme de solution buvable ou de comprimés IMDUR:
Effets sur les aliments
Linfluence des aliments sur la biodisponibilité de lISMN après une administration à dose unique dIMDURT 60 mg a été évaluée chez trois différentes études portant soit sur un petit-déjeuner «léger», soit sur un petit-déjeuner riche en calories et en graisses. Les résultats de ces études indiquent que la prise alimentaire concomitante peut diminuer le taux (augmentation du Tmax) mais pas le degré (AUC) dabsorption de lISMN.
Essais cliniques
Essais contrôlés avec les comprimés IMDUR ont démontré une activité anti-angineuse après une administration aiguë et chronique. Ladministration de comprimés IMDUR une fois par jour, pris tôt le matin au lever, a fourni au moins 12 heures dactivité anti-angineuse.
Dans une étude parallèle contrôlée par placebo, 30, 60, 120 et 240 mg de comprimés IMDUR ont été administrés une fois par jour pendant jusquà 6 semaines. Avant la randomisation, tous les patients ont effectué une phase placebo en simple aveugle de 1 à 3 semaines pour démontrer la réactivité aux nitrates et la reproductibilité totale du temps dexercice sur tapis roulant.Des tests de tolérance à lexercice utilisant le protocole Bruce ont été réalisés avant et à 4 et 12 heures après la dose du matin. jours 1, 7, 14, 28 et 42 de la période en double aveugle. Les comprimés IMDUR à 30 et 60 mg (seules les doses évaluées de manière aiguë) ont montré une augmentation significative par rapport à la valeur initiale du retardateur total sur tapis roulant au placebo 4 et 12 heures après ladministration de la première dose. Au jour 42, la dose de 120 mg et 240 mg de comprimés IMDUR a démontré une augmentation significative du temps total sur le tapis roulant 4 et 12 heures après ladministration, mais au jour 42, les doses de 30 et 60 mg nétaient plus différenciables du placebo. na été observée dans aucun groupe de traitement IMDUR.
Données regroupées de deux autres essais, comparant les comprimés IMDUR à 60 mg une fois par jour, le RNIS à 30 mg une fois par jour et le placebo QID chez des patients souffrant dangor chronique stable à laide dun double à laveugle, à trois voies croisées ont révélé des augmentations statistiquement significatives des temps de tolérance à leffort pour IMDURTablets par rapport au placebo aux heures 4, 8 et 12 et au RNIS à lheure 4. Les augmentations de la tolérance à lexercice au jour 14, bien que statistiquement significatives par rapport au placebo, étaient denviron la moitié de celle observée le premier jour de lessai.