Lutilisation des médicaments suivants est strictement contre-indiquée en raison du risque de effets dinteraction médicamenteuse sévères:
Cisapride, pimozide, astémizole et terfénadine
Des taux élevés de cisapride ont été rapportés chez des patients recevant de la clarithromycine et du cisapride en concomitance. Cela peut entraîner un allongement de lintervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes. Des effets similaires ont été observés chez des patients prenant simultanément de la clarithromycine et du pimozide (voir rubrique 4.3).
Les macrolides ont été rapportés pour modifier le métabolisme de la terfénadine, entraînant une augmentation des taux de terfénadine qui a parfois été associée à des arythmies cardiaques telles que comme allongement de lintervalle QT, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointes (voir rubrique 4.3). Dans une étude menée auprès de 14 volontaires sains, ladministration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a entraîné une augmentation de deux à trois fois du taux sérique du métabolite acide de la terfénadine et un allongement de lintervalle QT qui na entraîné aucun effet cliniquement détectable. Des effets similaires ont été observés avec ladministration concomitante dastémizole et dautres macrolides.
Ergotamine / dihydroergotamine
Les rapports post-commercialisation indiquent que la co-administration de clarithromycine avec lergotamine ou la dihydroergotamine a été associée à lergot aigu toxicité caractérisée par un vasospasme et une ischémie des extrémités et dautres tissus, y compris le système nerveux central. Ladministration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines)
Lutilisation concomitante de clarithromycine avec la lovastatine ou la simvastatine est contre-indiquée (voir 4.3) car ces statines sont largement métabolisées par le CYP3A4 et un traitement concomitant par la clarithromycine augmente leur concentration plasmatique, ce qui augmente le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse. Des rapports de rhabdomyolyse ont été reçus pour des patients prenant de la clarithromycine en même temps que ces statines. Si le traitement par clarithromycine ne peut être évité, le traitement par la lovastatine ou la simvastatine doit être suspendu au cours du traitement.
Il faut faire preuve de prudence lors de la prescription de clarithromycine avec des statines. Dans les situations où lutilisation concomitante de clarithromycine et de statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible enregistrée de la statine.Lutilisation dune statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de myopathie.
Effets dautres médicaments sur la clarithromycine
Médicaments inducteurs du CYP3A (par exemple rifampicine, phénytoïne, carabamazépine, phénobarbital, St. Johns wort) peut induire le métabolisme de la clarithromycine. Cela peut entraîner des niveaux sous-thérapeutiques de clarithromycine conduisant à une efficacité réduite. De plus, il peut être nécessaire de surveiller les taux plasmatiques de linducteur du CYP3A, qui pourraient être augmentés en raison de linhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir également les informations produit pertinentes pour linhibiteur du CYP3A4 administré). Ladministration concomitante de rifabutine et de clarithromycine a entraîné une augmentation de la rifabutine et une diminution des concentrations sériques de clarithromycine ainsi quun risque accru duvéite.
Les médicaments suivants sont connus ou suspectés daffecter les concentrations circulantes de clarithromycine; Un ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la prise en compte dautres traitements peuvent être nécessaires.
Éfavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine
Inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 tels que léfavirenz, la névirapine, la rifampicine , la rifabutine et la rifapentine peuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine et abaisser ainsi les taux plasmatiques de clarithromycine, tout en augmentant ceux de la 14-OH-clarithromycine, un métabolite également microbiologiquement actif. Étant donné que les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes pour différentes bactéries, leffet thérapeutique prévu pourrait être altéré lors de ladministration concomitante de clarithromycine et dinducteurs enzymatiques.
Etravirine
Clarithromycine lexposition a été diminuée par létravirine; cependant, les concentrations du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine, ont augmenté. Puisque la 14-OH-clarithromycine a une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium (MAC), lactivité globale contre ce pathogène peut être modifiée; par conséquent, des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement de la MAC.
Fluconazole
Ladministration concomitante de fluconazole 200 mg par jour et de clarithromycine 500 mg deux fois par jour à 21 volontaires en bonne santé a entraîné une augmentation de la concentration minimale moyenne de clarithromycine à létat déquilibre (Cmin) et de la surface sous la courbe (AUC) de 33% et 18% respectivement. Les concentrations à létat déquilibre du métabolite actif 14-OH-clarithromycine nont pas été significativement affectées par ladministration concomitante de fluconazole. Aucun ajustement de la dose de clarithromycine nest nécessaire.
Ritonavir
Une étude pharmacocinétique a démontré que ladministration concomitante de ritonavir 200 mg toutes les huit heures et de clarithromycine 500 mg toutes les 12 heures entraînait une inhibition marquée de le métabolisme de la clarithromycine. La Cmax de la clarithromycine a augmenté de 31%, la Cmin a augmenté de 182% et lASC a augmenté de 77% avec ladministration concomitante de ritonavir. Une inhibition essentiellement complète de la formation de 14-OH-clarithromycine a été notée. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de la posologie ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, pour les patients atteints dinsuffisance rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: Pour les patients présentant un CLCR de 30 à 60 ml / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Pour les patients atteints de CLCR < 30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75%. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g / jour ne doivent pas être administrées en concomitance avec le ritonavir.
Des ajustements posologiques similaires doivent être envisagés chez les patients présentant une insuffisance rénale lorsque le ritonavir est utilisé comme amplificateur pharmacocinétique avec dautres inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris latazanavir et le saquinavir (voir la section ci-dessous, Interactions médicamenteuses bidirectionnelles).
Effet de la clarithromycine sur d’autres médicaments
Interactions basées sur le CYP3A
Co-administration de la clarithromycine, connue pour inhiber le CYP3A, et un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peuvent être associés à des augmentations des concentrations du médicament qui pourraient augmenter ou prolonger à la fois les effets thérapeutiques et indésirables du médicament concomitant. La clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant un traitement avec dautres médicaments connus pour être des substrats de lenzyme CYP3A, en particulier si le substrat du CYP3A a une marge de sécurité étroite (par exemple la carbamazépine) et / ou si le substrat est largement métabolisé par cette enzyme.
Des ajustements posologiques peuvent être envisagés et, lorsque cela est possible, les concentrations sériques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être étroitement surveillées chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine.
Les médicaments ou classes de médicaments suivants sont connus ou suspectés dêtre métabolisés par le même isozyme CYP3A: alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, ciclosporine, disopyramide, alcaloïdes de lergot, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (ex: warfipsimidicine, anticoagulant), quinozide (ex. rifabutine, sildénafil, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine mais cette liste nest pas exhaustive. Les médicaments interagissant par des mécanismes similaires par le biais dautres isozymes dans le système du cytochrome P450 comprennent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.
Antiarythmiques
Il y a eu des rapports post-commercialisation de torsades de pointes survenant avec lutilisation concomitante de clarithromycine et la quinidine ou le disopyramide. Les électrocardiogrammes doivent être surveillés pour détecter un allongement de lintervalle QT pendant la co-administration de clarithromycine avec ces médicaments. Les taux sériques de quinidine et de disopyramide doivent être surveillés pendant le traitement par la clarithromycine.
Des rapports post-commercialisation ont fait état dhypoglycémie avec ladministration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée pendant ladministration concomitante de clarithromycine et de disopyramide.
Agents hypoglycémiants oraux / insuline
Avec certains médicaments hypoglycémiants tels que le natéglinide et le répaglinide, linhibition de lenzyme CYP3A par la clarithromycine peut être impliquée et provoquer une hypolgycémie lorsquelle est utilisée en concomitance. Une surveillance attentive de la glycémie est recommandée.
Oméprazole
La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec loméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes en bonne santé. Les concentrations plasmatiques doméprazole à létat déquilibre ont été augmentées (Cmax, ASC0-24 et t1 / 2 augmentées respectivement de 30%, 89% et 34%), par ladministration concomitante de clarithromycine. Le pH gastrique moyen sur 24 heures était de 5,2 lorsque loméprazole était administré seul et de 5,7 lorsque loméprazole était co-administré avec la clarithromycine.
Sildénafil, tadalafil et vardénafil
Chacune de ces phosphodiestérase Les inhibiteurs sont métabolisés, au moins en partie, par le CYP3A, et le CYP3A peut être inhibé par ladministration concomitante de clarithromycine.La co-administration de clarithromycine avec le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil entraînerait probablement une augmentation de lexposition aux inhibiteurs de la phosphodiestérase. Une réduction des doses de sildénafil, de tadalafil et de vardénafil doit être envisagée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la clarithromycine.
Théophylline, carbamazépine
Les résultats des études cliniques indiquent quil y avait une modeste mais statistiquement significative (p ≤ 0,05) augmentation des taux circulants de théophylline ou de carbamazépine lorsque lun de ces médicaments était administré en concomitance avec la clarithromycine. Il peut être nécessaire denvisager une réduction de la dose.
Toltérodine
La principale voie métabolique de la toltérodine passe par lisoforme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Cependant, dans un sous-ensemble de la population dépourvu de CYP2D6, la voie métabolique identifiée passe par le CYP3A. Dans ce sous-ensemble de population, linhibition du CYP3A entraîne des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine. Une réduction de la posologie de la toltérodine peut être nécessaire en présence dinhibiteurs du CYP3A, tels que la clarithromycine dans la population des métaboliseurs lents du CYP2D6.
Triazolobenzodiazépines (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam)
Lorsque le midazolam a été co-administré avec des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), lASC du midazolam a été augmentée de 2,7 fois après ladministration intraveineuse de midazolam et de 7 fois après ladministration orale. Ladministration concomitante de midazolam oral et de clarithromycine doit être évitée. Si le midazolam intraveineux est co-administré avec la clarithromycine, le patient doit être étroitement surveillé pour permettre un ajustement posologique. Les mêmes précautions doivent également sappliquer aux autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A, y compris le triazolam et lalprazolam.
Pour les benzodiazépines qui ne dépendent pas du CYP3A pour leur élimination (témazépam, nitrazépam, lorazépam), une interaction cliniquement importante avec la clarithromycine est peu probable.
Il y a eu des rapports post-commercialisation de interactions médicamenteuses et effets sur le système nerveux central (SNC) (p. ex. somnolence et confusion) avec lutilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller le patient pour déceler une augmentation des effets pharmacologiques sur le SNC.
Autres interactions médicamenteuses
Aminosides
La prudence est recommandée lors de ladministration concomitante de clarithromycine avec dautres médicaments ototoxiques, en particulier avec des aminosides. Voir 4.4
Colchicine
La colchicine est un substrat à la fois du CYP3A et du transporteur defflux, la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine et dautres macrolides sont connus pour inhiber le CYP3A et la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la colchicine sont administrées ensemble, linhibition de la Pgp et / ou du CYP3A par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la colchicine (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Digoxine
On pense que la digoxine être un substrat pour le transporteur defflux, la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine est connue pour inhiber la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la digoxine sont administrées ensemble, linhibition de la Pgp par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la digoxine. Des concentrations sériques élevées de digoxine chez des patients recevant de la clarithromycine et de la digoxine en concomitance ont également été rapportées lors de la surveillance après commercialisation. Certains patients ont montré des signes cliniques compatibles avec la toxicité de la digoxine, y compris des arythmies potentiellement mortelles. Les concentrations sériques de digoxine doivent être étroitement surveillées pendant que les patients reçoivent simultanément de la digoxine et de la clarithromycine.
Zidovudine
Ladministration orale simultanée de comprimés de clarithromycine et de zidovudine à des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution constante -indiquer les concentrations de zidovudine. Étant donné que la clarithromycine semble interférer avec labsorption de la zidovudine orale administrée simultanément, cette interaction peut être largement évitée en échelonnant les doses de clarithromycine et de zidovudine pour permettre un intervalle de 4 heures entre chaque médicament. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients pédiatriques infectés par le VIH prenant de la clarithromycine en suspension avec de la zidovudine ou de la didésoxyinosine. Cette interaction est peu probable lorsque la clarithromycine est administrée par perfusion intraveineuse.
Phénytoïne et valproate
Il y a eu des rapports spontanés ou publiés dinteractions des inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine avec des médicaments que lon ne pense pas être métabolisé par le CYP3A (par exemple phénytoïne et valproate). Les dosages sériques sont recommandés pour ces médicaments lorsquils sont administrés en concomitance avec la clarithromycine. Des taux sériques accrus ont été signalés
Interactions médicamenteuses bidirectionnelles
Atazanavir
La clarithromycine et latazanavir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe des preuves dun interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La co-administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) avec latazanavir (400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2 fois de lexposition à la clarithromycine et une diminution de 70% de lexposition à la 14-OH-clarithromycine, avec une augmentation de 28% de la lASC de latazanavir.En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de la posologie ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Pour les patients ayant une fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml / min), la dose de clarithromycine doit être diminuée de 50%. Pour les patients dont la clairance de la créatinine < 30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75% en utilisant une formulation de clarithromycine appropriée.
Les doses de clarithromycine supérieures à 1000 mg par jour ne doivent pas être co-administrées avec des inhibiteurs de protéase.
Calcium Channel Blockers
La prudence est recommandée concernant ladministration concomitante de la clarithromycine et des inhibiteurs calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, vérapamil, amlodipine, diltiazem) en raison du risque dhypotension. Les concentrations plasmatiques de clarithromycine ainsi que les inhibiteurs calciques peuvent augmenter en raison de linteraction. Une hypotension, des bradyarythmies et une acidose lactique ont été observées chez des patients prenant simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.
Itraconazole
La clarithromycine et litraconazole sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques ditraconazole, tandis que litraconazole peut augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine. Les patients prenant simultanément de litraconazole et de la clarithromycine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme deffet pharmacologique accru ou prolongé.
Saquinavir
La clarithromycine et le saquinavir sont tous deux des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe preuve dune interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Ladministration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsules de gélatine molle, 1200 mg trois fois par jour) à 12 volontaires sains a entraîné des valeurs de lASC et de la Cmax à létat déquilibre du saquinavir qui étaient de 177% et 187% plus élevées que celles observées avec saquinavir seul. Les valeurs de lASC et de la Cmax de la clarithromycine étaient environ 40% plus élevées que celles observées avec la clarithromycine seule. Aucun ajustement posologique nest nécessaire lorsque les deux médicaments sont co-administrés pendant une durée limitée aux doses / formulations étudiées. Les observations des études dinteraction médicamenteuse utilisant la formulation en gélatine molle peuvent ne pas être représentatives des effets observés en utilisant la gélule de saquinavir en gélatine dure. Les observations issues des études dinteractions médicamenteuses réalisées avec le saquinavir seul peuvent ne pas être représentatives des effets observés avec le traitement par saquinavir / ritonavir. Lorsque le saquinavir est co-administré avec le ritonavir, il faut tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine