Thérapie génique
Après de nombreuses années détudes fructueuses chez des animaux atteints de RP, un nouveau développement passionnant dans le domaine de la recherche sur la RP est le résultat de trois cliniques humaines indépendantes essais de thérapie génique pour lACV causée par des mutations du gène RPE65. Les participants à ces essais ont été traités avec une ou plusieurs injections sous la rétine de particules virales spécialement conçues contenant des copies normales du gène RPE65 pour la délivrance aux cellules malades des patients affectés. Ces trois études marquantes, utilisant différents moyens dévaluation de la fonction visuelle, ont démontré une vision améliorée chez pratiquement tous les patients. Ces études très encourageantes ouvrent la possibilité que la correction du défaut génétique sous-jacent à lintérieur de la rétine par thérapie génique puisse être utilisée pour traiter la plupart, sinon la totalité, des formes de RP et des troubles associés. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour vérifier cette possibilité et identifier la «fenêtre thérapeutique» appropriée dans laquelle lefficacité de la thérapie génique peut être atteinte et maximisée. En outre, il est prouvé que, malgré les améliorations observées par les patients après avoir reçu des traitements de thérapie génique, la progression de la maladie dans les zones traitées peut encore se produire avec le temps. Par conséquent, le perfectionnement des approches de thérapie génique, y compris laugmentation des niveaux dexpression génique dans les cellules cibles, reste en cours.
Des études très récentes et encourageantes sur La thérapie génique dans un modèle canin naturel de RP lié à lX lié à des mutations dans le gène RPGR a jeté les bases dessais de thérapie génique humaine également sur cette forme de RP et cette étude britannique recrute actuellement des participants (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03116113 ). Dautres essais de thérapie génique humaine de phase I / II sont actuellement en cours dans le monde pour la choroidérémie. Aux États-Unis, il existe plusieurs sites (ClinicalT identifiants rials.gov: NCT02341807 et NCT02553135), en Allemagne (identifiant ClinicalTrials.gov: NCT02553135) et au Royaume-Uni (identifiant ClinicalTrials.gov: NCT01461213). Dautres essais de thérapie génique sont actuellement en cours ou liés à la dystrophie maculaire de Stargardt récessive liée à ABCA4 (identifiant ClinicalTrials.gov: NCT01367444), rétinoschisis lié à lX (identifiant ClinicalTrials.gov: NCT02317887) et pour le syndrome dUsher de type IB lié à des mutations du gène MYO7A ( Identifiant ClinicalTrials.gov: NCT01505062). Dautres essais de ce type pour dautres conditions sont attendus dans les prochaines années.
La thérapie génique nest possible que chez les patients dont la cause génétique de la maladie a été découverte; en outre, la thérapie génique pour des types de RP autres que récessifs comme lACV na pas encore été essayée chez lhomme. À lheure actuelle, ce traitement nest pas possible pour tous les patients atteints de RP, et pour certains, il ne deviendra possible que dans quelques années. Par conséquent, dautres stratégies de traitement restent importantes à utiliser et à poursuivre.
Les stratégies de traitement qui peuvent être utilisées comme alternative ou en complément de la thérapie génique peuvent être spécifiques ou indépendantes du gène.
Thérapies spécifiques à un gène
Comme pour la thérapie génique, pour bénéficier de ces traitements, les patients doivent connaître la cause génétique spécifique de leur maladie individuelle. Les tests de diagnostic génétique moléculaire sont désormais disponibles pour la plupart sinon tous les gènes. Par conséquent, lorsque cela est possible, des tests sous la direction dun généticien ophtalmique expérimenté sont fortement recommandés pour tous les patients, car cela peut non seulement fournir une précision diagnostique beaucoup plus grande, mais également ouvrir la porte à une variété doptions de traitement émergentes et à venir.
Outre la thérapie génique elle-même, les traitements entrant dans cette catégorie sont destinés à des groupes de patients génétiquement définis qui sont plus susceptibles de répondre à un certain traitement en fonction de certaines caractéristiques génétiques. Des exemples de ceci incluent:
a) Les patients qui partagent un certain type de mutation: par exemple, les mutations absurdes qui conduisent à la troncature de la protéine produite par le gène en question peuvent en théorie être surmontées par certains médicaments. Ce type de médicament est actuellement à létude dans une maladie pulmonaire appelée fibrose kystique. Les troubles rétiniens dans lesquels les mutations non-sens sont particulièrement fréquentes comprennent la choroïdérémie et, dans une moindre mesure, certaines formes de RP liée à lX, mais des mutations non-sens ont été signalées pour presque toutes les formes de RP et des troubles associés. Par conséquent, si de tels traitements devaient savérer sûrs et efficaces, il est possible que les patients atteints de toute forme de RP puissent bénéficier de ces médicaments si leur maladie est causée par cette catégorie de mutations.
b) Patients avec des mutations dans différents gènes mais qui entraînent le même effet moléculaire net: par exemple, les mutations qui entraînent un mauvais repliement global de la protéine codée pourraient être partiellement surmontées par des molécules qui exercent un effet chaperon. Un tel médicament de ce type peut être lacide valproïque (VPA), un médicament connu depuis longtemps comme un médicament efficace pour les troubles épileptiques.Une étude sur les molécules mal repliées de la rhodopsine, qui est une cause fréquente de RP dominante, a montré que le VPA est capable daméliorer le repliement des molécules mutées responsables de la RP dominante. Cela suggère que les patients présentant des mutations génétiques affectant le repliement de la protéine codée peuvent bénéficier du VPA et, comme le mauvais repliement est un problème courant dans la RP dominante et des preuves anecdotiques, en ouvert suggèrent que le VPA peut être en mesure daméliorer la taille du champ visuel dans la RP dominante , un essai de phase II de VPA sur des patients atteints de RP dominante (identifiant ClinicalTrials.gov: NCT01233609) a été achevé et les résultats de létude sont en attente. La dose exacte de VPA qui peut être efficace dans la RP, le cas échéant, nest actuellement pas connue, et lAPV peut avoir des effets secondaires graves, en particulier chez les femmes enceintes. Par conséquent, les patients atteints de PR sont fortement avertis dattendre le résultat de cet essai multicentrique à double masque, randomisé et contrôlé par placebo avant de demander à des médecins des prescriptions dAPV de tout dosage.
c) Les patients partageant des mutations dans le même gène menant au même défaut en aval causant des maladies: par exemple, les maladies dans lesquelles certaines molécules de caroténoïdes indispensables à la vision ne peuvent pas être recyclées en raison dun défaut de lenzyme nécessaire pour compléter le processus de recyclage pourraient être surmontées en traitant les patients avec un version du caroténoïde nécessaire qui contourne le défaut enzymatique. Un tel exemple est (un essai en cours) dun dérivé synthétique de la vitamine A, appelé composé QLT091001. Lenzyme produite par le gène LRAT est nécessaire pour le recyclage des molécules de vitamine A de forme spéciale dont les bâtonnets de la rétine ont besoin pour la vision nocturne. Lorsque ce processus de recyclage est interrompu en raison de mutations dans le gène LRAT, les patients ont des problèmes de vision nocturne et développent une forme de RP récessif. Il a été rapporté que ladministration orale de QLT091001 sur une base expérimentale en ouvert à des patients atteints de RP résultant de mutations LRAT améliore significativement leur champ visuel. Pour cette raison, deux essais sur QLT091001 sont actuellement terminés (identificateurs ClinicalTrials.gov: NCT01014052 et NCT01521793) avec des résultats répertoriés comme en attente.
Thérapies indépendantes du gène
Ces approches visent à apporter des avantages pour la santé rétinienne à tous les niveaux , quelle que soit la cause génétique. Les traitements nutritionnels comme le palmitate de vitamine A et la lutéine illustrés précédemment entrent dans cette catégorie. Dautres exemples de ce type incluent:
Facteur neurotrophique ciliaire (CNTF). Un tel traitement qui est actuellement étudié dans les essais cliniques de RP est un facteur de croissance, connu sous le nom de facteur neurotrophique ciliaire, ou CNTF, administré à la rétine via de minuscules capsules poreuses dans lesquelles des cellules vivantes conçues pour produire une quantité spécifique de CNTF sont piégées et maintenu en place par des échafaudages spéciaux. La nature poreuse spécialement conçue de la capsule permet aux nutriments dentrer tout en permettant au CNTF de sortir de la capsule, pour une libération lente à lintérieur de la cavité vitreuse du globe oculaire et une diffusion vers la rétine. Un essai dinnocuité de phase I, qui a non seulement montré une excellente sécurité, mais a également suggéré des améliorations possibles dans certains aspects de la fonction visuelle de certains des yeux traités, a été mené à bien.
Essais cliniques de phase II / III du CNTF avec ce dispositif propriétaire spécial sur une douzaine de sites différents à travers les États-Unis a été récemment achevé. Deux essais de RP ont été récemment achevés: lessai CNTF3 visant à évaluer lefficacité des implants libérant des CNTF sur lacuité visuelle en RP avancée un an après la pose des implants dans lœil; lessai CNTF4 était un essai de 2 ans visant à évaluer lefficacité des implants sur la sensibilité visuelle à travers le champ visuel central chez des patients présentant des stades précoces de RP. De plus, un essai CNTF2 a été mené sur des patients atteints de forme sèche de dégénérescence maculaire liée à lâge (DMLA sèche ou «atrophie géographique»). Ces essais de phase II / III ont confirmé la sécurité des dispositifs implantés, mais nont pas atteint leurs objectifs thérapeutiques. , où le traitement avec des implants libérant du CNTF ne peut pas être considéré comme un traitement approprié pour la RP ou la DMLA sèche pour le moment. Cependant, certaines sous-analyses encourageantes post-essai ont indiqué que les implants ont effectivement exercé un certain effet. Lépaisseur de la rétine était systématiquement plus élevée dans les yeux traités que les autres yeux qui nont pas reçu les implants dans les trois essais. De plus, des études sur les cônes maculaires au moyen dune nouvelle technique dimagerie basée sur le principe de «loptique adaptative» ont suggéré que les cônes maculaires auraient pu être mieux préservés dans les yeux qui ont reçu les implants que les autres yeux. Ni lun ni lautre ne constituaient des mesures de résultats primaires pour les essais CNTF, ces raisons étant insuffisantes pour juger les implants efficaces selon les normes de la FDA. Un suivi à long terme des patients traités est toujours en cours pour déterminer si un effet favorable des implants peut être détecté à des moments ultérieurs.On ne sait pas à lheure actuelle si le CNTF sera reconsidéré pour une enquête sur la RP, la DMLA et les maladies apparentées. Les essais CNTF ont cependant montré que le dispositif est sûr et, par conséquent, pourrait être utilisé avec différents traitements à lavenir, et ont suggéré que linclusion des résultats dimagerie dans les futurs essais pourrait être en mesure de capturer la réponse au traitement mieux que les résultats fonctionnels globaux. . Il est encore quelque peu incertain de savoir comment relier au mieux les résultats dimagerie aux résultats de la fonction visuelle standard et largement acceptés tels que lacuité visuelle et les champs visuels.
Tartrate de brimonidine. Une étude plus récemment achevée est celle dun micro-implant, appelé système dadministration de médicament du segment postérieur, qui est injecté à lintérieur de la chambre vitréenne du globe oculaire et qui est conçu pour libérer au fil du temps un médicament, appelé tartrate de brimonidine (identifiant ClinicalTrials.gov : NCT00661479). Trois dosages différents de ce médicament ont été testés dans un œil de patients atteints de RP (sur un seul site détude aux États-Unis et sur trois sites en Europe). Ce médicament existe sur le marché sous forme de collyre pour abaisser la pression oculaire chez les patients atteints de glaucome depuis de nombreuses années. Plusieurs sources de données suggèrent que le tartrate de brimonidine a un potentiel neuroprotecteur sur le nerf optique. Des études in vitro supplémentaires ont démontré le fort potentiel neuroprotecteur de ce médicament spécifique sur les cellules dégénératives en bâtonnets et cônes de la rétine. Ces résultats sajoutaient à dautres études sur des composés apparentés, qui avaient également montré un potentiel neuroprotecteur rétinien significatif. Malgré le potentiel significatif affiché par le tartrate de brimonidine, les difficultés à délivrer une dose adéquate à la rétine via lutilisation de simples gouttes oculaires, associées à une fréquence relativement élevée dintolérance à ladministration topique, ont limité lapplicabilité de ce traitement potentiel. La nouvelle stratégie dadministration qui a été développée par la société commanditaire de cet essai ouvre la porte à une réévaluation de cette stratégie de traitement et de son utilisation possible pour offrir une neuroprotection à la rétine dégénérative des patients atteints de RP. Les résultats de cet essai de phase I / II ont été récemment publiés et ont montré de modestes changements dans la vision et la sensibilité au contraste dans les yeux implantés. L’implantation était associée à un risque considérable, 2 des 21 participants ont subi des effets indésirables graves tels que syncope et myélite.
Antioxydants. Les dommages oxydatifs se sont avérés être un contributeur majeur à la mort des cônes dans les modèles animaux de RP. Il a été démontré que la promotion de la survie des cônes est possible chez les souris traitées avec un dérivé de la N-acétylcystéine (NAC), un antioxydant efficace avec un excellent profil de sécurité et utilisé pendant des décennies en Europe pour le traitement dautres conditions non liées. Un essai clinique de phase 1 teste actuellement leffet de la NAC par voie orale dans la RP (identifiant ClinicalTrials.gov: NCT03063021).
Facteur de croissance nerveux humain recombinant (hNGF). Un essai clinique randomisé de phase II est en cours (identifiant ClinicalTrials.gov: NCT02609165) qui étudie le potentiel thérapeutique des gouttes oculaires de facteur de croissance des nerfs humains recombinants dans le traitement de la RP. Il a été démontré que le hNGF recombinant favorise la survie des photorécepteurs dans des modèles murins de RP. En outre, une étude pilote testant des gouttes oculaires de NGF murin recombinant chez 8 patients atteints de RP avancée na révélé aucun effet indésirable grave ou perte de la fonction visuelle. Une minorité de ces patients a montré une tendance à lamélioration de la fonction visuelle par le champ visuel et les tests électrorétinographiques.
Transplantation tissulaire. Un essai de phase II de transplantation de tissu rétinien fœtal dans les yeux de patients atteints de RP avancée a été achevé (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00345917). Des résultats intermédiaires après un an de suivi chez lun des sujets participants ont été rapportés, suggérant labsence de rejet du tissu transplanté et une amélioration progressive et soutenue de lacuité visuelle de 20/800 au départ à 20/160 à un an. Linscription à cette étude, qui visait à recruter 10 sujets, est terminée et les résultats nont pas été affichés.
Cellules progénitrices rétiniennes humaines. Un essai clinique est actuellement en cours pour tester la sécurité de linjection de cellules progénitrices rétiniennes humaines dans la rétinite pigmentaire (identifiant ClinicalTrials.gov: NCT02320812). Les premiers résultats ont été prometteurs et létude passera à la phase II. Les résultats sont attendus dans les prochaines années. À titre de mise en garde, il existe des preuves dune perte visuelle grave, y compris une cécité complète, après injection oculaire de «cellules souches» autologues dérivées de ladipose provenant dune clinique non réglementée aux États-Unis. dattendre les résultats des essais cliniques qui testent linnocuité et lefficacité de ces nouveaux traitements avant de suivre un traitement.
Stimulation électrique transcornéenne (TES).La stimulation électrique oculaire a été essayée pour une variété de conditions ophtalmiques allant du glaucome à lamblyopie, tandis quun intérêt plus récent sest concentré sur la neuropathie optique traumatique ou non artéritique ou locclusion de lartère rétinienne de longue date. Une récente étude prospective randomisée et partiellement aveugle dun an a été menée sur 24 patients RP. Le TES a été appliqué 30 minutes par semaine pendant 6 semaines dans les groupes de traitement. Létude a révélé que le TES était sûr à utiliser dans la RP. Les résultats indiquent une tendance positive. Des améliorations statistiquement significatives de la perte de champ visuel et de la réponse ERG ont été trouvées dans le groupe traité avec la plus grande amplitude de stimulation. En labsence de preuves concluantes en faveur de lefficacité de cette approche thérapeutique, cependant, cette méthode reste expérimentale et nest pas encore recommandable car defficacité prouvée.
Acupuncture. Des rapports anecdotiques indiquent que lacupuncture peut être bénéfique pour la RP. À ce jour, cependant, il ny a pas de publications évaluées par des pairs pour soutenir les avantages allégués de cette approche de traitement et, bien que nétant pas connus pour être nocifs, ces traitements ne sont certainement pas bon marché. Ainsi, les patients atteints de RP et de troubles associés sont avertis de ne pas sengager dans des séances de traitement dune efficacité non prouvée jusquà ce que des résultats concluants soient publiés dans la littérature évaluée par les pairs.
Vision artificielle
Ces approches sont également essentiellement génétiques. indépendants, mais sont actuellement réservés aux patients atteints de RP en phase terminale qui ne sont plus éligibles pour dautres approches de traitement, et comprennent actuellement les éléments suivants:
Implants artificiels de rétine. Les patients présentant une perte de vision sévère due à la perception de la lumière ou moins dans les deux yeux sont éligibles à ce type dapproche. Les implants artificiels de rétine sont de deux types différents: sous-rétiniens (cest-à-dire implantés sous la rétine) et épirétiniens (cest-à-dire implantés à la surface de la rétine). Dun point de vue thérapeutique, le plus avancé dans le processus dapprobation est limplant épirétinien Argus II, un essai clinique de phase II intitulé «Argus» II Retinal Stimulation System Feasibility Protocol pour tester linnocuité et lefficacité de la restauration de lacuité visuelle chez les patients très avancés. RP (avec un résidu de perception de la lumière nue ou moins dans chaque œil) a été récemment achevé. Limplant de rétine artificielle Argus II a été développé par Second Sight en collaboration avec le Consortium Artificial Retina Project parrainé par le ministère de lÉnergie. Cet essai a été mené à Plusieurs sites aux États-Unis, linscription à cet essai est actuellement terminée (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00407602). 5 ans après limplantation. Les patients ont obtenu de bien meilleurs résultats avec lArgus II activé que désactivé sur toutes les fonctions visuelles t ests et tâches de vision fonctionnelle. Un examen des études dimplantation dArgus II a révélé des améliorations de la qualité de vie et des résultats visuels, ainsi quun coût dimplantation élevé chez les personnes traitées avec lArgus II. Le dispositif Argus II est actuellement approuvé par la FDA et largement couvert par Medicare dès limplantation chez les patients atteints de RP. Des mesures de rééducation après la réception de cet implant sont nécessaires pour bien apprendre à bénéficier de limplant Argus II et à mûrir tous les avantages de ce dispositif.
Un dispositif sous-rétinien est en cours de développement en Europe par la société allemande Retina Implant AG. Les électrodes de cet implant fonctionnent essentiellement de la même manière que limplant Argus II, mais le traitement nécessite une approche chirurgicale différente pour insérer limplant sous la rétine. Un avantage potentiel de cette approche est quaucune caméra externe montée sur des lunettes nest requise et que le receveur de limplant peut continuer à regarder les objets avec leurs mouvements oculaires naturels. En raison de cette différence, ce type dimplant est également en cours dévaluation pour les patients atteints de dégénérescence maculaire. Des essais pour la RP sont également envisagés aux États-Unis et, si elle savère sûre et fructueuse, cette technologie peut représenter une alternative importante à lapproche épirétinienne Argus II.
Optogénétique. Cette approche de traitement est une forme de thérapie génique qui nest pas spécifique du gène qui cause la maladie primaire mais qui utilise la technologie de thérapie génique (cest-à-dire le transfert dun gène à laide de particules virales modifiées) dans les cellules rétiniennes. Avec loptogénétique, cependant, les gènes délivrés sont des gènes de détection de lumière dérivés dalgues qui peuvent améliorer ou fournir de nouvelles propriétés de détection de lumière aux cellules de la rétine qui ne les ont normalement pas par elles-mêmes, telles que les cellules bipolaires (BC, qui les cellules qui connectent les photorécepteurs aux stations visuelles suivantes, les cellules ganglionnaires rétiniennes ou RGC), ou aux RGC, qui ont normalement des capacités de détection de lumière limitées.Sils sont transfectés avec lun de ces gènes dérivés dalgues (channelrhsodopsin-2 ou halorhodopsine), les BC ou les RGC peuvent acquérir la capacité de détecter la lumière à un niveau beaucoup plus élevé. Ces récepteurs de détection de lumière peuvent également être intégrés dans des implants de rétine artificielle réels, et cette possibilité est à létude. Dans lintervalle, cependant, la technologie de transfection de base, délivrée par injection intravitréenne, a progressé rapidement dans le pipeline de développement et est déjà en phase dessais cliniques humains de phase I / II pour la RP avancée (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02556736). À lheure actuelle, cette approche est principalement considérée comme une alternative aux implants artificiels de rétine pour les patients atteints de RP avancée avec la différence fondamentale que seuls les gènes dalgues sont artificiellement implantés dans la rétine, mais aucun dispositif physique na réellement besoin dêtre implanté. Il est possible que, si cette approche savère à la fois sûre et efficace, de nouveaux développements sétendent à des stades moins sévères de la RP et peut-être aussi à dautres conditions.
Enfin, la Fondation Fighting Blindness fournit un résumé de essais cliniques menés pour la RP et dautres maladies sur leur site Web (http://www.fightblindness.org).
Des informations sur les essais cliniques en cours sont publiées sur Internet à ladresse www.clinicaltrials.gov. Toutes les études recevant un financement du gouvernement américain, et certaines soutenues par lindustrie privée, sont publiées sur ce site Web du gouvernement.
Pour plus dinformations sur les essais cliniques menés au NIH Clinical Center à Bethesda, MD, contactez le patient des NIH Bureau de recrutement:
Sans frais: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Email:
Certains essais cliniques en cours sont également publiés sur le page suivante sur le site Web de NORD:
Pour plus dinformations sur les essais cliniques parrainés par des sources privées, contactez:
Pour plus dinformations sur les essais cliniques menés en Europe, contactez:
Contact pour plus dinformations sur la rétinite pigmentaire:
Alessandro Iannaccone, MD, MS
Professeur dophtalmologie
Directeur, Duke Center for Retinal Degenerations & Maladies génétiques ophtalmiques
et Laboratoire de diagnostic des fonctions visuelles du Duke Eye Center
Duke University Medical Center, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
Clinic & Coordinateur du laboratoire de diagnostic: (919) 684-1857
Courriel: