KOMMENTIT
Kaikista lamotrigiiniin (LTG) liittyvistä haittatapahtumista epäilemättä ihottuma on aiheuttanut eniten huolta. Todellakin, ennen sen julkaisua Yhdysvalloissa vuonna 1994, LTG-tutkimukset olivat monimutkaisia vakavilla ihottumilla, jotka esiintyivät Stevens-Johnsonin oireyhtymänä, toksisena epidermaalisena nekrolyysinä tai vakavana yliherkkyysoireyhtymänä, johon liittyy moniorganisten toimintahäiriöitä. Vakavat ihottumat johtivat mustan laatikon varoituksen sisällyttämiseen lääkemääräyksiin. LTG: hen liittyvien ihottumien ilmaantuvuuden arvioitiin alun perin olevan noin 0,8% pediatrisilla potilailla (16-vuotiaat tai sitä nuoremmat) ja 0,3% aikuisilla, kun niitä käytettiin lisähoitona epilepsiapotilailla. Vakavan ihottuman suhteellisen suuri esiintyvyys johtui suuresta aloitusannoksesta ja nopeasta titrauksesta, mikä sai valmistajan vuonna 1993 suosittelemaan pienempää aloitusannosta ja hitaampaa titrausaikataulua. Täten LTG: n aloitusannosta leikattiin 50 mg / vrk – 12,5 mg / vrk, kun sitä käytettiin lisähoitona valproiinihapolla, ja 100 mg / vrk – 50 mg / vrk, kun se lisättiin entsyymejä indusoivaan hoito-ohjelmaan. epilepsialääkkeet (AED) (1).
LTG: n antaminen lisähoitona valproiinihapolle on tunnistettu yhdeksi ihottuman riskitekijöistä (1). Se ei ole seurausta farmakodynaamisesta vuorovaikutuksesta, vaan pikemminkin kahden AED: n välisestä farmakokineettisestä vuorovaikutuksesta. Valproiinihappo (VPA) estää LTG: n puhdistumaa ja siten samanaikainen käyttö johtaa korkeampiin LTG-seerumipitoisuuksiin (2). Jos LTG-annosta ei muuteta alentuneeseen aineenvaihduntaan, joka on noin 50% pienempi (2), lisää ihottuman riskiä. Tätä havaintoa tukee edelleen tutkimus, joka osoittaa, että VPA: n lisääminen vakiintuneeseen LTG-hoitoon ei aiheuta suurempaa riskiä ihottumalle (3).
LTG: hen liittyvien vakavien ihottumien ilmaantuvuuden väheneminen uusien annosteluparadigmien käyttöönotto vuonna 1993 vahvisti LTG: n suurten alkuannosten ja nopean titrausohjelman patogeenisen roolin niiden esiintymisessä. Esimerkiksi tarkastelemalla väestöpohjaiseen saksalaiseen vakavien ihosairauksien rekisteriin kerättyjä vuotuisia tietoja ennen annosteluohjelmien käyttöönottoa ja sen jälkeen paljastettiin 5 LTG: hen liittyvää Stevens-Johnsonin oireyhtymää 4 450 altistuksesta vuonna 1993, kun taas vuonna 1994 määrä laski kahteen 7610 vastuusta ja vuoteen 1999 mennessä 3: een 17 648 vastuusta (1,4). Lisäksi uusien annosteluohjelmien jälkeen tehdyissä kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja muiden mielialahäiriöiden kliinisissä tutkimuksissa vakavan ihottuman esiintyvyys oli 0,08% aikuisilla, joita hoidettiin LTG-monoterapialla, ja 0,13%, kun sitä käytettiin lisähoitona – selvästi alle aiempien tasojen.
Samasta saksalaisesta rekisteristä kerätyt tiedot, jotka on kerätty vuosina 1998-2001, ovat osoittaneet, että kun uutta LTG-annosteluohjelmaa käytetään, vakavan ihottuman riski on verrattavissa muihin AED-lääkkeisiin. Vastaavasti huhtikuussa 2005 julkaistussa tutkimuksessa Mockenhaupt et ai. (4) verrattiin Stevens-Johnsonin oireyhtymän ja toksisen epidermaalisen nekrolyysin riskiä viiden äskettäin määrätyn AED: n välillä: karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, VPA ja LTG. Tutkijat havaitsivat, että näihin vakaviin ihottumiin liittyvä sairaalahoitoriski oli verrattavissa karbamatsepiinin, fenytoiinin, fenobarbitaalin ja LTG: n välillä, mutta pienempi VPA: n kohdalla.
Noin samaan aikaan kuin julkaisun Mockenhaupt et al. Tutkimusryhmä Tanskassa raportoi tässä tarkastellun retrospektiivisen tutkimuksen tulokset, jossa 16 (84%) 19 potilaasta ”onnistuneesti” hoidettiin LTG: llä sen jälkeen, kun he olivat kokeneet LTG: hen liittyvän ihottuman. Tutkimus epäonnistui kertomasta koko tarinaa! Ensinnäkin kirjoittajat laiminlyöneet tietojen toimittamisen ihottuman vakavuudesta potilailla, jotka olivat ja eivät olleet saaneet uutta hoitoa, tai tarjoamasta mitään selityksiä kriteereille, joita lääkärit käyttivät potilaiden uudelleen kutsumiseksi. Potilaat, joiden ihottuma liittyi selkeästi LTG: n antamiseen, aloitettiin uudelleen.Tutkimus olisi tuottanut kliinisesti merkityksellisempää tietoa, jos kirjoittajat olisivat osoittaneet ihottuman vakavuuteen liittyviä eroja 19 uudelleen hoidetun potilaan ja 21 potilaan välillä, jotka eivät olleet saaneet hoitoa. Tällaiset yksityiskohdat puolestaan olisivat mahdollistaneet kriteerien ja tiukkojen strategioiden vahvistamisen LTG: n uudelleen aloittamiseksi ihottuman jälkeen.
Tämä tutkimus ei ollut missään nimessä s, joka ilmoitti ensimmäisenä onnistuneesta uudelleenkäynnistämisestä LTG: n kanssa, koska aiemmin oli julkaistu useita yksittäisiä tapausraportteja ja pieniä tapaussarjoja, joista useimpiin kuului potilaita, joilla oli pahaa ihottumaa. Tähän päivään mennessä ei ole luotettavaa tietoa, joka viittaa siihen, että vakavia ihottumia kokeneiden LTG-potilaiden hoitaminen on turvallista, ja kun otetaan huomioon ilmeiset eettiset huolenaiheet, on epätodennäköistä, että tällaista tietoa olisi koskaan saatavissa. Siksi uudelleenkäynnistäminen LTG: llä (tai muilla AED-lääkkeillä) olisi rajoitettava potilaisiin, joilla on pahoja ihottumia.
Muuttavatko nämä tiedot huolenaiheita, joita lääkäreillä on ollut LTG: hen liittyvästä ihottumasta kaikkien näiden vuosien ajan? Tiedot voivat rauhoittaa joitain lääkäreitä, jotka olivat haluttomia määräämään tätä lääkettä missään olosuhteissa. Tärkeämpää on kuitenkin se, että tiedot asettavat LTG: hen liittyvän ihottuman riskin realistisemmasta näkökulmasta: jos uutta annosteluparadigmaa noudatetaan, LTG: llä on riski, joka on verrattavissa muihin usein määrättyihin AED-lääkkeisiin, joiden tiedetään olevan aiheuttaa vakavan ihottuman ja jonka hoitohenkilökunnan on edelleen noudatettava tavanomaisia varotoimia. Haitallisen ihottuman tapauksessa voidaan harkita uudelleenkäynnistämistä LTG: n kanssa.