Perinnöllisyys

Koska vain P voidaan havaita tai mitata suoraan, periytyvyys on arvioitava niiden potilaiden havaittujen samankaltaisuuksien perusteella, joiden geneettinen tai ympäristöllinen samankaltaisuus vaihtelee. Varianssin geneettisten ja ympäristökomponenttien arvioimiseksi tarvittavat tilastolliset analyysit riippuvat näytteen ominaisuuksista. Lyhyesti sanottuna parempia arvioita saadaan käyttämällä tietoja yksilöiltä, joilla on laajasti vaihteleva geneettinen suhde – kuten kaksoset, sisarukset, vanhemmat ja jälkeläiset – kauemmas läheisistä (ja siten vähemmän samanlaisista) aiheista. Perinnöllisyysarvioiden vakiovirhe paranee suurilla otoskokoilla.

Muissa kuin ihmisryhmissä on usein mahdollista kerätä tietoa hallitusti. Esimerkiksi tuotantoeläinten joukossa on helppo järjestää, että sonni tuottaa jälkeläisiä suuresta joukosta lehmiä ja hallitsee ympäristöjä. Tällainen kokeellinen hallinta ei yleensä ole mahdollista kerättäessä ihmisdataa luottaen luonnossa esiintyviin suhteisiin ja ympäristöihin.

Klassisessa kvantitatiivisessa genetiikassa perinnöllisyyden arvioimisessa oli kaksi ajattelutapaa.

Yhden ajatuskoulun kehitti Sewall Wright Chicagon yliopistossa, ja CC Li (Chicagon yliopisto) ja JL Lush (Iowan osavaltion yliopisto) suosivat sitä edelleen. Se perustuu korrelaatioiden analyysiin ja regressioon. Polkuanalyysin on kehittänyt Sewall Wright keinona arvioida perinnöllisyyttä.

Toisen kehitti alun perin RA Fisher, ja sitä laajennettiin Edinburghin yliopistossa, Iowan osavaltion yliopistossa ja Pohjois-Carolinan osavaltion yliopistossa. muissa kouluissa. Se perustuu jalostustutkimusten varianssianalyysiin käyttäen sukulaisryhmien sisäistä korrelaatiota. Näissä analyyseissä käytetään erilaisia ANOVA-varianssikomponenttien (ja siten myös perinnöllisyyden) arviointimenetelmiä.

Tänään periytyvyys voidaan arvioida lineaaristen sekamallien avulla tehdyistä yleisistä sukutauluista ja geneettisistä markkereista arvioidusta genomisesta sukulaisuudesta. .

Ihmisen perinnöllisyystutkimuksissa käytetään usein adoptiotutkimusmalleja, usein identtisten kaksosten kanssa, jotka on erotettu varhaisessa iässä ja kasvatettu eri ympäristöissä. Tällaisilla yksilöillä on identtiset genotyypit, ja niitä voidaan käyttää erottamaan genotyypin ja ympäristön vaikutukset. Tämän suunnittelun rajana on yhteinen synnytystä edeltävä ympäristö ja suhteellisen pieni kaksoset, joita kasvatetaan erillään. Toinen ja yleisempi suunnittelu on kaksoistutkimus, jossa identtisten ja veljeisten kaksosien samankaltaisuutta käytetään arvioimaan perinnöllisyys. Näitä tutkimuksia voi rajoittaa se, että identtiset kaksoset eivät ole täysin geneettisesti identtisiä, mikä saattaa johtaa perinnöllisyyden aliarviointiin.

Havainnointitutkimuksissa tai mielikuvituksellisten vaikutusten vuoksi (joissa genomi herättää ympäristöjä vaikutuksellaan) heillä), G ja E voivat kovaria: geeniympäristön korrelaatio. Perinnöllisyyden arvioimisessa käytetyistä menetelmistä riippuen geneettisten tekijöiden ja jaettujen tai muiden kuin jaettujen ympäristöjen väliset korrelaatiot saattavat sekoittua periytyvyyteen.

Regressio- / korrelaatiomenetelmät estimoinnissaEdit

ensimmäinen arviointikoulu käyttää regressiota ja korrelaatiota arvioidakseen perinnöllisyyden.

Lähisukulaisten vertailuMuokkaa

Sukulaisvertailussa havaitaan, että yleensä

h 2 = br = tr {\ displaystyle h ^ {2} = {\ frac {b} {r}} = {\ frac {t} {r}}}

missä r voidaan ajatella sukulaisuuskertoimena, b on regressiokerroin ja t ovat korrelaatiokerroin.

Vanhempien ja jälkeläisten regressioEdit

Perinnöllisyys voidaan arvioida vertaamalla vanhempia ja o ffspring-piirteet (kuten kuvassa 2). Viivan kaltevuus (0,57) arvioi ominaisuuden periytyvyyttä, kun jälkeläisten arvot regresoidaan vanhempien keskimääräiseen ominaisuuteen nähden. Jos käytetään vain yhden vanhemman arvoa, periytyvyys on kaksinkertainen kaltevuus. (Huomaa, että tämä on termin ”regressio” lähde, koska jälkeläisten arvot pyrkivät regressoimaan aina populaation keskiarvoon eli kaltevuuteen Tämä regressiovaikutus on myös taustalla DeFries – Fulker-menetelmälle, jolla analysoidaan yhdelle jäsenelle valitut kaksoset.

Sisarusten vertailuMuokkaa

Perinnöllisyys voidaan perustaa otettu täyden Sib-mallien avulla: verrataan sisaruksia, joilla on sekä biologinen äiti että isä. Kun vain additiivinen geenitoiminta on olemassa, tämä sisarusten fenotyyppinen korrelaatio on tuttuusindeksi – summa additiivisen geneettisen varianssin puolikkaan ja täydellisen vaikutuksen summa yhteisen ympäristön kannalta.Se asettaa siten ylärajan additiivisen periytyvyyden suhteen kaksinkertaiseksi täyden Sib-fenotyyppisen korrelaation kanssa. Half-Sib-mallit vertailevat sisarusten fenotyyppisiä piirteitä, jotka jakavat yhden vanhemman muiden sisarusryhmien kanssa.

Twin StudiesEdit

Perinnöllisyys ihmisten ominaisuuksien suhteen arvioidaan useimmiten vertaamalla kaksosten välisiä yhtäläisyyksiä. ”Kaksoistutkimusten etuna on, että kokonaisvarianssi voidaan jakaa geneettisiin, yhteisiin tai yhteisiin ympäristökomponentteihin ja ainutlaatuisiin ympäristökomponentteihin, mikä mahdollistaa tarkan arvioinnin perinnöllisyydestä”. Veli- tai dizygoottiset kaksoset (DZ) jakavat keskimäärin puolet geeneistään (olettaen, ettei piirteelle ole olemassa assortatiivista parittelua), ja niin identtiset tai monotsygoottiset (MZ) kaksoset ovat keskimäärin kaksi kertaa geneettisesti samanlaisia kuin DZ-kaksoset. Raaka arvio perittävyydestä on siis noin kaksinkertainen MZ- ja DZ-kaksosien välisessä korrelaatioerossa eli Falconerin kaava H2 = 2 (r (MZ) -r (DZ)).

Vaikutus Jaetun ympäristön, c2, osaltaan sisarusten ja sisarusten välinen samankaltaisuus johtuu kasvavan ympäristön yhteisyydestä. Jaettua ympäristöä arvioidaan DZ-korrelaatiolla, josta on vähennetty puolet periytyvyydestä, mikä on astetta, jolla DZ-kaksosilla on samat geenit, c2 = DZ-1 / 2h2. Ainutlaatuinen ympäristövaihtelu e2 heijastaa sitä, missä määrin identtiset kaksoset kasvavat yhdessä, e2 = 1-r (MZ).

Varianssimenetelmien arviointiEdit

Toinen perintömenetelmien estimointimenetelmien sarja sisältää ANOVA: n ja varianssikomponenttien arvioinnin.

PerusmalliEdit

Käytämme Kempthornen peruskeskustelua. geneettisten mallien perusteella voimme tarkastella yksittäisen genotyyppisen Gi kvantitatiivista osuutta seuraavasti:

yi = μ + gi + e {\ displaystyle y_ {i} = \ mu + g_ {i} + e}

missä gi {\ displaystyle g_ {i}} on genotyypin Gi vaikutus ja e {\ displaystyle e} on ympäristövaikutus.

Harkitse kokeita isien ryhmällä ja heidän jälkeläisillään satunnaisista emoista. Koska jälkeläiset saavat puolet geeneistä isältä ja puolet (satunnaiselta) äidiltä, jälkeläisten yhtälö on

zi = μ + 1 2 gi + e {\ displaystyle z_ {i} = \ mu + {\ frac {1} {2}} g_ {i} + e}

Luokan sisäiset korrelaatiotMuokkaa

Harkitse yllä olevaa kokeilua. Meillä on kaksi jälkeläisryhmää, joita voimme verrata. Ensimmäinen on yksittäisten isien (kutsutaan isiryhmässä) eri jälkeläisten vertaaminen. Varianssi sisältää termit geneettiselle varianssille (koska ne kaikki eivät saaneet samaa genotyyppiä) ja ympäristövarianssille. Tätä pidetään virheterminä.

Toinen jälkeläisryhmä on puolisisarien keskiarvojen vertailuja toisiinsa (kutsutaan isiryhmien keskuudessa). Virhetermin lisäksi, kuten isiryhmissä, meillä on lisätermi johtuen puolisisarien eri keskiarvojen eroista. Luokan sisäinen korrelaatio on

corr (z, z ′) = corr (μ + 1 2 g + e, μ + 1 2 g + e ′) = 1 4 V g {\ displaystyle \ mathrm {corr} (z , z ”) = \ mathrm {corr} (\ mu + {\ frac {1} {2}} g + e, \ mu + {\ frac {1} {2}} g + e”) = {\ frac {1} {4}} V_ {g}},

koska ympäristövaikutukset ovat toisistaan riippumattomia.

ANOVAEdit

ANOVA: n käyttö perittävyyden laskemiseksi epäonnistuu ottaa huomioon geeni-ympäristö-vuorovaikutukset, koska ANOVA: lla on paljon pienempi tilastollinen teho vuorovaikutusvaikutusten testaamiseen kuin suoriin vaikutuksiin.

Malli additiivisilla ja hallitsevilla termeilläEdit

malli, jossa on additiivisia ja hallitsevia termejä, mutta ei muita, yhden lokuksen yhtälö on

yij = μ + α i + α j + dij + e, {\ displaystyle y_ {ij} = \ mu + \ alfa _ {i} + \ alpha _ {j} + d_ {ij} + e,}

missä

Kokeita voidaan suorittaa samalla tavalla kuin taulukossa 1 on esitetty. ryhmissä voimme arvioida erilaisia sisäisiä korrelaatioita. Käyttämällä V a {\ displaystyle V_ {a}} additiivisena geneettisenä varianssina ja V d {\ displaystyle V_ {d}} dominanttipoikkeaman varianssina, luokan sisäisistä korrelaatioista tulee näiden parametrien lineaarisia funktioita. Yleensä

luokan sisäinen korrelaatio = r V a + θ V d, {\ displaystyle = rV_ {a} + \ theta V_ {d},}

missä r {\ displaystyle r} ja θ {\ displaystyle \ theta} löytyy nimellä

r = {\ displaystyle r =} P ja

θ = {\ displaystyle \ theta =} P.

Jotkut yhteiset suhteet ja niiden kertoimet on annettu taulukossa 2.

Lineaariset sekamallitMuokkaa

Kirjallisuudessa on raportoitu monenlaisia lineaarisia sekamalleja käyttäviä lähestymistapoja. Näillä menetelmillä fenotyyppinen varianssi jaetaan geneettisiin, ympäristöön liittyviin ja kokeellisiin variansseihin periytyvyyden arvioimiseksi.Ympäristön varianssi voidaan nimenomaisesti mallintaa tutkimalla yksilöitä monenlaisissa ympäristöissä, vaikka geneettisen varianssin johtopäätökset fenotyyppisistä ja ympäristövariansseista voivat johtaa perinnöllisyyden aliarviointiin johtuen haasteesta vangita kaikki piirteeseen vaikuttavat ympäristövaikutukset. Muut menetelmät perittävyyden laskemiseksi käyttävät genomin laajuisten assosiaatiotutkimusten tietoja arvioidakseen geneettisten tekijöiden vaikutuksen piirteeseen, mikä heijastuu oletettavasti liittyvien geneettisten lokusten (yleensä yhden nukleotidin polymorfismien) nopeuteen ja vaikutukseen piirteeseen. Tämä voi kuitenkin johtaa perinnöllisyyden aliarviointiin. Tätä ristiriitaa kutsutaan ”puuttuvaksi periytyvyydeksi” ja se heijastaa haastetta sekä geneettisen että ympäristövaihtelun tarkalleen mallinnamiselle perinnöllisyysmalleissa.

Kun käytettävissä on laaja, monimutkainen sukutaulu tai muu edellä mainittu tieto, periytyvyys ja muut kvantitatiiviset geneettiset parametrit voidaan arvioida rajoitetulla suurimmalla todennäköisyydellä (REML) tai Bayesin menetelmillä. Raakatiedoissa on yleensä kolme tai useampia datapisteitä kutakin yksilöä varten: isän koodi, padon koodi ja yksi tai useampi ominaisuusarvo. Eri piirteiden arvot voivat olla eri ominaisuuksille tai eri mittauspisteille.

Tällä hetkellä suosittu menetelmä perustuu korkeaan varmuuteen isän ja padon identiteetistä; ei ole yleistä kohdella isän identiteettiä probabilistisesti. Tämä ei yleensä ole ongelma, koska menetelmää käytetään harvoin luonnonvaraisissa populaatioissa (vaikka sitä on käytetty useille luonnonvaraisille sorkka- ja sorkka- ja lintupopulaatioille), ja isät tunnetaan poikkeuksetta hyvin suurella varmuudella jalostusohjelmissa. On myös algoritmeja, jotka selittävät epävarmuuden isyyden.

Sukutauluja voidaan tarkastella esimerkiksi Pedigree Viewerin kaltaisilla ohjelmilla ja analysoida R-ympäristössä olevien ASReml-, VCE-, WOMBAT-, MCMCglmm- tai BLUPF90-perheohjelmien kanssa.

Sukutaulumallit ovat hyödyllisiä sekaannusten, kuten käänteisen syy-yhteyden, äidin vaikutusten, kuten synnytystä edeltävän ympäristön, sekä geneettisen dominoinnin, jaetun ympäristön ja äidin geenivaikutusten sekoittamisen selvittämisessä.

Genomic heritabilityEdit

Kun käytettävissä on koko genomin laajuisia genotyyppitietoja ja fenotyyppejä suurista populaationäytteistä, voidaan arvioida yksilöiden väliset suhteet heidän genotyyppiensä perusteella ja käyttää lineaarista sekamallia arvioidakseen varianssi, jonka selittää geneettinen markkereita. Tämä antaa genomisen perintökelpoisuuden estimaatin, joka perustuu yleisten geneettisten varianttien vangitsemaan varianssiin. On olemassa useita menetelmiä, jotka tekevät erilaisia säätöjä alleelien taajuudelle ja sidoksen epätasapainolle. Erityisesti HDL (High-Definition Likelihood) -nimellä kutsutulla menetelmällä voidaan arvioida genominen perinnöllisyys käyttämällä vain GWAS-yhteenvetotilastoja, mikä helpottaa suurten otoskokojen sisällyttämistä erilaisiin GWAS-meta-analyyseihin.