Alueellisten kiistojen lisäksi Espanjan ja Meksikon kanssa lounaasta Oregonin alueen kohtalo oli yksi suurimmista diplomaattisista kysymyksistä. 1800-luvun alkupuoliskolta.
Alueesta tuli niiden keskipiste, jotka uskoivat, että Yhdysvaltojen velvollisuus ja oikeus on laajentaa hallintoaan ja vapauttaan Pohjois-Amerikan mantereelle. Oregonin alue ulottui Tyynenmeren rannikolta Kalliovuorille, joka kattoi alueen, johon kuuluvat nykyinen Oregon, Washington ja suurin osa Brittiläisestä Kolumbiasta.
Alun perin Espanja, Iso-Britannia, Venäjä ja Yhdysvallat väittivät. alueella. Vuonna 1819 Espanja luovutti mannertenvälisen sopimuksen ehtojen mukaisesti alueelle asettamansa vaatimukset Yhdysvalloille. Pian sen jälkeen Yhdysvallat kiisti Venäjän yksipuolisen toiminnan myöntää kansalaisilleen kalastus-, valaanpyynti- ja kaupallinen monopoli Beringin salmesta 51. suuntaan. Vuonna 1823 presidentti Monroe julisti oppiaan, joka pani Venäjän huomaamaan, että Yhdysvallat ei hyväksynyt Venäjän yrityksiä monopoliin. Yhdysvaltain vaatimus perustui Lewisin ja Clarkin etsintään sekä John Jacob Astorin Pacific Fur Companyn perustamien kauppapaikkojen perustamiseen, kuten Columbian joen suulla sijaitsevan Astorian. Iso-Britannia perusti väitteensä osittain James Cookin tutkimaan Columbia-jokea.
Jo vuonna 1818 brittiläiset ja amerikkalaiset komissaarit olivat vahvistaneet Yhdysvaltojen ja Kanadan välisen rajan 49. suuntaisesti Woods-järveltä (Minnesotan alue) länteen Kalliovuorille. Yhdysvallat oli ehdottanut rajan jatkamista samalla rinnakkain Tyynen valtameren kanssa, mutta Iso-Britannia vaati, että pohjoinen raja vedetään länteen Columbia-jokeen ja seuraa sitten tätä jokea merelle. Kumpikaan osapuoli ei sitten alkanut, mutta he suostuivat lykkäämään päätöstä 10 vuodeksi. Vuonna 1827 Washington ja Lontoo suostuivat lykkäämään kysymystä loputtomiin jommankumman osapuolen ilmoittamalla siitä etukäteen vuodeksi. Siellä asia säilyi, kunnes vuoden 1842 Webster-Ashburtonin sopimus määritteli osittain Koillis-Yhdysvaltain ja Kanadan rajan, mutta jätti Oregonin alueen rajan ratkaisematta.
Vuoteen 1843 mennessä lisääntynyt amerikkalainen maahanmuutto Oregonin polulla Alue teki rajakysymyksestä polttavan kongressissa, jossa jingoistit nostivat iskulauseen ”54 astetta 40 minuuttia tai taistele”. Presidentti James Polk, joka on Manifest Destinyn kannattaja, myös Meksikon lounaaseen ja Kaliforniaan, halusi selvittää Oregonin alueen rajan ja ehdotti ratkaisua 49 asteen linjaan Iso-Britanniaan. Britannian ministeri Washingtoniin, Richard Pakenham , ja ulkoministeri James Buchanan, Ison-Britannian ulkoministeri Lord Aberdeenin ja senaattori John C. Calhounin tukemana ja kannustamana, Etelä-Carolinasta, tekivät kompromissin. Senaatti ratifioi sopimuksen äänestyksellä 41–14 18. kesäkuuta 1846. Myöhempi kiista Juan de Fucan salmen tarkoista rajoista ratkaistiin kansainvälisellä välimiesmenettelyllä Yhdysvaltojen hyväksi.