15. elokuuta 1958, vajaat kaksi kuukautta myöhemmin, he menivät naimisiin Tabernacle Baptist Church -kadulla Buddyn kotikaupungissa Lubbockissa, Texasissa. He asettuivat Lubbockiin, kunnes kaveri hajosi. yhdessä hänen bändinsä, The Cricketsin kanssa, ja he muuttivat New Yorkiin. Santiago-Holly meni yhdelle kiertueelle (lokakuu 1958) aviomiehensä kanssa ja ryhtyi myynninedistämistehtäviin. Buddy Holly perusti myös Maria Music -julkaisuyhtiön, jonka kanssa ”Stay Close To Me ”jätettiin. Holly tuotti Lou Giordanon version kappaleesta, joka julkaistiin Brunswick 55115: llä 27. tammikuuta 1959.
Varhain aamulla 3. helmikuuta 1959 Buddy Holly oli kiertueella kun hän kuoli yhdessä Ritchie Valensin ja The Big Bopperin kanssa lentokoneen onnettomuudessa. Holly ja Santiago olivat olleet naimisissa vain kuusi kuukautta kuolemansa aikaan. Hän sai tietää hänen kuolemastaan television raporteista. Leski vain kuuden kuukauden avioliiton jälkeen kärsi keskenmenosta pian sen jälkeen, jonka oletettiin johtuvan psykologisesta traumasta. Buddy haudattiin Lubbockiin.
Santiago-Holly ei osallistunut hautajaisiin eikä ole koskaan käynyt hautapaikassa. Hän kertoi Avalanche-Journalille: ”Sillä tavoin syytän itseäni. En tuntenut oloani hyvin, kun hän lähti. Olin kaksi viikkoa raskaana, ja halusin Buddyin pysyvän kanssani, mutta hän oli suunnitellut tuon kiertueen. Se oli vain kerran en ollut hänen kanssaan. Ja syytän itseäni, koska tiedän, että jos vain olisin mennyt mukaan, Buddy ei olisi koskaan päässyt kyseiseen lentokoneeseen. ”
Santiago-Hollyn keskenmenon ja olosuhteiden, joista hänelle ilmoitettiin, seurauksena. Hänen kuolemansa jälkeen viranomaiset hyväksyivät myöhemmin politiikan olla paljastamatta uhrien nimiä vasta sen jälkeen, kun heidän perheilleen on ilmoitettu.