Toimittajan huomautus: Kommentti perustuu Wilson DP: hen, Jacobson TA, Jones PH, et ai.Lipoproteiinin käyttö (a) kliinisessä käytännössä: biomarkkeri, jonka aika on tullut. Kansallisen lipidiliiton tieteellinen lausunto. J Clin Lipidol 2019; 13: 374-92.

Johdanto

Perinteinen lipidiprofiili on toiminut ateroskleroottisten sydän- ja verisuonitautien (ASCVD) riskinarvioinnin tukipilareina vuosikymmenien ajan.Tämä työkalu tuli entistä tärkeämmäksi, kun kohdennettuja hoitoja, kuten statiineja ja äskettäin etsetimibi- ja proproteiinikonvertaasin subtilisiini / kexin type 9 (PCSK9) -inhibiittoreita, tuli saataville. Vaikka nämä lipidien hallinnan edistykset ja laajemmin kohdentaminen perinteisiin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin, monien potilaiden jatkuva riski viittaa tarpeeseen tutkia muita osallistujia mahdollisina terapeuttisina kohteina.Lipoproteiini (a) (Lp) on lupaava biomarkkeri, joka auttaa puhdistamaan ASCVD-riskinarvioinnin nykyiset strategiat, ja se onkin arvioidaan olevan kohonnut noin 20 prosentissa maailman väestöstä. Lp (a) -tutkimukset viittaavat siihen, että sillä on lisäarvoa ennaltaehkäisevässä lääketieteessä, ja kardiologien ja kardiovaskulaarisen tiimin jäsenten on aika harkita sen säännöllistä käyttöä käytännössä. Asennustodistusten perusteella Wilson et ai. Julkaisi äskettäin ohjeet Lp (a): n kliinisestä käytöstä National Lipid Associationilta, ja tässä tiivistämme heidän työnsä keskeiset osat.

Mikä on Lipoprotein (a )?

Lipoproteiini (a) on pienitiheyksinen lipoproteiini (LDL) -partikkeli, johon on lisätty apolipoproteiinia (a) (apo), joka on kiinnitetty LDL-partikkelin apoplipoproteiini (b) (apo) -komponenttiin. disulfidisilta. Lp (a): n rakenne on erittäin heterogeeninen toissijainen väestön monien erilaisten apo (a) -muotojen kanssa. Etiologisesti se on saattanut tarjota selviytymisetu edistämällä haavan paranemista ja vähentämällä verenvuotoa, erityisesti synnytyksessä. Yksilön Lp (a) -taso määritetään geneettisesti 80-90% autosomaalisen koodominantin perintömallissa, joka ilmentyy täydellisesti 1-2 vuoden iässä ja aikuisten kaltaisilla tasoilla noin 5-vuotiaana. Akuuttien tulehdustilojen ulkopuolella , Lp (a) -taso pysyy vakaana yksilön elinaikana elämäntavasta riippumatta.

Aikaisemmat tiedot viittaavat yhteyteen Lp (a) -tason sekä ASCVD: n ja venttiilisen aortan ahtauman (VAS) välillä, mutta tarkka patofysiologinen mekanismi ei ole täysin selvä. Yksi nykyinen teoria sisältää Lp (a) -molekyylin kaksisuuntaisen panoksen. Apo (a) on homologinen plasminogeenin kanssa ja sen on osoitettu in vitro estävän fibrinolyysiä. Siksi se voisi hypoteettisesti edistää tromboosia haavoittuvissa valtimoissa tai turbulenttia virtausta ahtauman sisällä aiheuttaen tukoksia tai edistäen embolien muodostumista VAS: ssa. LDL: n kaltainen osa voi edistää kolesterolin sisäistä kerrostumista, mutta jopa erittäin korkeiden Lp (a) -pitoisuuksien kolesterolipitoisuus on alle perinteisten LDL-raja-arvojen ja vaikuttaa todennäköisesti vähemmän. Uudemmat todisteet viittaavat siihen, että hapettuneet fosfolipidit paikallistuvat yhdessä Lp (a) -molekyylien kanssa ja voivat yhdessä edistää verisuoniston endoteelin toimintahäiriöitä, tulehdusta ja kalkkeutumista.

Korkealaatuinen näyttö tukee yhteyttä Lp (a) -tasojen ja erilaisten kardiovaskulaarisiin tuloksiin. Yksi meta-analyysi osoitti lisääntyneen sydänsairauden ja sydäninfarktin riskin pitoisuuksilla > 30 mg / dl (62 nmol / L), kun taas INTERHEART-tutkimus osoitti Lp (a) > 50 mg / dl liittyi lisääntyneeseen MI-riskiin (OR 1,48; 95%: n luottamusväli 1,32-1,67; P < 0,001). Sama meta-analyysi osoitti lisääntyneen aivohalvausriskin Lp (a) < 50 mg / dl: ssä ja toinen osoitti kaksinkertaisen iskeemisen aivohalvauksen riskin pienemmillä apo (a) isoformeilla. Taulukko 1 osoittaa kohonneen Lp (a): n riskin useissa kardiovaskulaarisissa olosuhteissa perustuen suuriin prospektiivisiin populaatiopohjaisiin tutkimuksiin ja että nämä yhdistykset havaittiin myös Mendelin satunnaistamistutkimuksissa. Lopuksi, genomin laajuisissa assosiaatiotutkimuksissa, joissa keskityttiin geneettiseen vaihteluun ja tautiriskiin, havaittiin, että korkeat Lp (a) -pitoisuudet aiheuttavat suurimman ASCVD- ja VAS-riskin muista tunnetuista syistä ja riskitekijöistä riippumatta.

Taulukko 1: Kohonneiden Lp (a) -tasojen vaikutus erilaisiin kliinisiin tuloksiin perustuen suuriin prospektiivisiin populaatiopohjaisiin tutkimuksiin ja tukivatko nämä johtopäätökset suuret Mendelin satunnaistamistutkimukset.

Lp (a): n mittaus- ja tavoitetasot

Yksi tärkeimmistä esteistä Lp (a): n kliiniselle käytölle on, että sen mittausta ja tavoitetasoja ei ole standardoitu. Useat saatavilla olevat määritysraportit saavat aikaan massan (mg / dl) konsentraation (nmol / L) sijasta, joista jälkimmäinen on edullinen. Toisin kuin muut lipidit ja lipoproteiinit, näiden kahden yksikön välinen suora muuntaminen ei ole mahdollista johtuen vaihtelevasta toistuvien yksiköiden määrästä eri apo (a) -muotoissa, mikä johtaa yli- tai aliarviointiin hiukkaskoon mukaan. Määrityksestä tai käytetyistä yksiköistä riippumatta Lp (a) -tasot vaihtelevat etnisten ryhmien ja tautitilojen välillä sekä siitä, olivatko mittaukset tuoreista vai jäädytetyistä näytteistä, joiden vuoksi julkaistut tavoitetasot olivat epäjohdonmukaisia. Onneksi kaikki nämä voidaan voittaa standardoimalla määritys ja generoidut mittaukset. Ohjeessa suositellaan Lp (a) -tasojen ilmoittamista pitoisuutena (nmol / L) käyttämällä määritystä, joka on kalibroitu WHO: n / kansainvälisen kliinisen kemian ja laboratoriolääketieteen liiton toissijaisen viitekäsikirjan mukaan.

Saatavilla olevien tutkimusten perusteella suuntaviiva suosittelee yleistä leikkauspistettä ≥ 100 nmol / L (noin ≥50 mg / dl), joka on lähellä 80. prosenttipistettä valkoihoisilla Yhdysvaltain populaatioilla. Tämän leikkauspisteen käyttö on kuitenkin edelleen keskustelunaihe monien lipidiyhteisön asiantuntijoiden keskuudessa, ja tämä johtuu todennäköisesti standardoinnin puutteesta ja epidemiologisista eroista. Tätä kiistaa edustavat vuoden 2018 American Heart Association (ACC) / American Heart Association (AHA) -kolesterolisuositukset, joiden mukaan korkea riski on ≥125 nmol / l (tai ≥50 mg / dl). Katkaisu voi muuttua, kun lisätutkimukset valmistuvat, ja tunnustetaan, että rajaus voi vaihdella riskin, etnisyyden ja rinnakkaisten sairauksien perusteella.

Millä potilailla Lp (a) tulisi mitata?

Olettaen pääsyn WHO: n standardoituun määritykseen, tietyt potilaat voivat hyötyä Lp (a) -testeistä jaetun päätöksenteon jälkeen on suoritettu. Tämän ohjeen perusteella Lp (a): n mittaaminen voi olla kohtuullista potilailla, joilla on henkilökohtainen historia tai ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on ennenaikainen ASCVD (varsinkin jos toisin katsotaan matalan riskin) ja vaikeassa hyperkolesterolemiassa (LDL-C ≥190 mg / kg). dL). Näiden potilaiden testaus voi laukaista hoidon laajentumisen, kuten alla on kuvattu. Muita käyttöaiheita, joissa testaus voi olla kohtuullista, on lueteltu taulukossa 2, erityisesti potilaat, joiden LDL-C-vaste statiinille on odotettua pienempi, tai rajariskipotilailla (5% – ≤ 7,5% 10 vuoden ASCVD-riski), jotka ovat erityisen kiinnostuneita vähentämään ASCVD-riskiä.

Taulukko 2: Populaatiot, joissa Lp (a) -testi voi olla kohtuullista nykyisen näytön perusteella.

Tutkimukset, kuten JUPITER (perustelu statiinien käytöstä ehkäisyssä: Rosuvastatiinia arvioiva interventiotutkimus) -analyysi osoittaa Lp (a) on vahva ennuste riskille, kun se pysyy koholla potilailla, jotka jo käyttävät statiinia. Saatavilla oleva tieto ei kuitenkaan tue sitä, että eristetyn, kohonneen Lp (a): n hoito johtaisi parempiin kliinisiin tuloksiin. Jos kohdennettua Lp (a) -hoitoa tulee saataville, voi olla järkevää aloittaa yleiseulonta nuorella iällä sen selvittämiseksi, onko aikaisempia ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä osoitettu.

On mielenkiintoista, että sillä voi olla akuutin vaikutus nykyiset todisteet osoittavat yhteyden kohonneen Lp (a): n ja iskeemisen aivohalvauksen välillä nuorilla. Siksi voi olla järkevää mitata Lp (a) nuorilla, joilla on geneettisesti vahvistettu tai kliinisesti epäilty familiaalinen hyperkolesterolemia (FH), ensimmäisen asteen sukulaisen sukututkimus ennenaikaisella ASCVD: llä tai iskeeminen aivohalvaus tai vanhemmalla / sisaruksella, jolla on todettu kohonnut Lp (a). Ottaen kuitenkin huomioon, että Lp (a) -tasot pysyvät vakaina koko elämänsä ajan akuutin tulehduksen ulkopuolella, Lp (a) -tasojen sarjamittauksella ei ole tällä hetkellä paljon merkitystä.

Kuinka hoidat Kohonnut Lp (a)?

Huolimatta havaituista yhteyksistä kohonneen Lp (a): n ja ASCVD: n välillä, satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta ei ole vielä suoritettu sen selvittämiseksi, parantaakö Lp (a): n kohdennettu alentaminen kliinisiä tuloksia. , on tutkittu tällä hetkellä käytettävissä olevien hoitomuotojen Lp (a) -alentavaa vaikutusta.

Nykyisistä käytettävissä olevista ennaltaehkäisevistä hoidoista vain rajoitettu määrä vähentää tehokkaasti Lp (a): ta.Evolokumabin keskeisessä tutkimuksessa (FOURIER – Muut sydän- ja verisuonitulokset, joita tutkittiin PCSK9-estolla kohonneissa riskiryhmissä), PCSK9-estäjä, Lp (a) väheni 27% ja havaittu merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien (MACE) väheneminen oli suurin niille, joilla on korkein lähtötason Lp (a) -taso. Vastaavasti alirokumabi (ODYSSEY-TULOKSISSA – sydän- ja verisuonitulosten arviointi ja akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä Alirocumab-hoidon aikana) oli lisännyt MACE-arvon vähenemistä henkilöillä, joilla oli korkeampi lähtötason Lp (a) -taso. Vaikka nämä tulokset ovat rohkaisevia, PCSK9-estäjien vaikutus Lp (a): een on melko vaatimaton, ja lisäanalyysi tarvitaan ennen kuin PCSK9-estäjiä voidaan suositella Lp (a) -kohdistetuksi hoidoksi.

Afereesia voidaan harkita tietyille potilaille. Se on erittäin tehokas alentamaan Lp (a) -tasoja, mutta kallis ja hankala menettely, jolle voi olla vaikeaa saada vakuutusturva. Se on varattu vain tulenkestävimmille potilaille, ja sitä tulisi jatkaa sen jälkeen, kun tunnetut riskitekijät on hallittu optimaalisesti todistetuilla hoidoilla. Saksassa afereesi näytti tuottavan MACE: n 70%: n vähenemisen potilailla, joilla oli toistuvia ASCVD-tapahtumia ja kohonnut Lp (a) LDL-C-tasoista riippumatta.

Tärkeää on, että monet yleisesti käytetyt ennaltaehkäisevät strategiat ovat tehottomia. Erityisesti elämäntavan muutokset, mukaan lukien ruokavalio ja liikunta, eivät vähennä Lp (a): ta. Aikaisemmat tiedot statiineista osoittivat ristiriitaisia tuloksia joissakin tutkimuksissa, jotka viittaavat siihen, että ne voivat jopa johtaa Lp (a): n lisääntymiseen. Kuitenkin nykyajan tutkimukset osoittavat, että statiinihoito sinänsä vaikuttaa Lp (a) -tasoihin; vaikka mikä tärkeintä, niillä, joilla on edelleen korkea statiinin Lp (a) -taso, on lisääntynyt ASCVD-riski, vaikka LDL-kolesteroli paranisi. Hormonikorvaushoito vähentää Lp (a): ta, mutta sen käyttöä rajoittaa haittatapahtumien liiallinen lisääntyminen. Niasiini vähentää Lp (a) 23%, mutta ei parantanut ASCVD-tuloksia perustuen AIM HIGH- (Niasiini Plus -statiini estämään verisuonitapahtumia) ja HPS2 THRIVE (HDL: n hoito vähentämään verisuonitapahtumien esiintyvyyttä) -tutkimuksiin. Jotkut sietävät sitä, mutta niasiiniin liittyy myös merkittäviä sivuvaikutuksia. Lisäksi sen teho on rajallinen niille, jotka voivat hyötyä eniten (pieni isoformin koko ja korkeimmat lähtötason Lp-tasot).

Saatavilla olevien tietojen perusteella kirjoittajat suosittelevat kohtalaisen tai korkean intensiteetin statiinihoidon aloittamista. 40-75-vuotiailla aikuisilla, joiden 10 vuoden ASCVD-riski on 7,5% – ≤20%, kun Lp (a) on ≥ 100 nmol / L. Kuten jo yleisesti tehdään, suuririskisiä potilaita, joiden LDL-kolesterolipitoisuus on ≥70 mg / dl (ei-HDL-kolesterolipitoisuus ≥100 mg / dl) ja Lp (a) ≥100 nmol / l maksimaalisesti siedetyllä statiinilla, tulisi harkita intensiiviset hoidot (ezetimibi ja PCSK9: n estäjät) LDL-kolesterolin alentamiseksi.

Tällä hetkellä tutkitaan uusia hoitomuotoja, jotka kohdentavat valikoivasti Lp (a): ta. Vaiheen 2 tutkimus AKCEA apo (a) -LRx: llä, apo (a) antisense-oligonukleotidilla, vähensi Lp (a): ta jopa 80%. Vaiheen 3 tutkimusta ollaan suunnittelemassa. Lisäksi oxPL-vasta-aineella, joka sitoo ja inaktivoi Lp (a): n pro-osteogeenisen aktiivisuuden, on lupaavia in vitro -tietoja. Vaikka nämä hoidot ovatkin lupaavia, ne edellyttävät lisätutkimuksia ennen kuin niistä tulee valtavirran terapioita.

Päätelmä

Lipoproteiini (a) edustaa uutta jännittävää biomarkkeria lipidologian ja ennaltaehkäisevän kardiologian alalla. Kohonnut Lp (a) on syy-yhteydessä ASCVD: hen, ja testit tietyillä potilailla voivat auttaa räätälöimään ennalta ehkäisevien toimenpiteiden asianmukaista intensiteettiä. Saatavilla olevien tietojen standardoinnin puutteen ja heterogeenisyyden puuttuessa optimaaliset raja-arvot ovat kuitenkin kiihkeän keskustelun lähde. Kliinisen hoidon nykyinen painopiste on perinteisessä riskitekijöiden hallinnassa potilailla, joilla on korkea Lp (a), koska kohdennetut hoitovaihtoehdot ovat rajalliset. Uusia Lp (a) -kohdistushoitoja tutkitaan aktiivisesti, ja jos ne onnistuvat, niistä voi tulla tärkeä osa ensisijaista ja toissijaista ennaltaehkäisyä.

Kliiniset aiheet: akuutit sepelvaltimo-oireyhtymät, diabetes ja kardiometaboliset sairaudet, dyslipidemia, ehkäisy, valvulaarinen sydänsairaus , ACS: n ja sydämen biomarkkerit, edistynyt lipiditestaus, homotsygoottinen perheen hyperkolesterolemia, lipidien metabolia, nonstatiinit, uudet aineet, primaarinen hyperlipidemia, statiinit, ruokavalio

Avainsanat: Dyslipidemiat, akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä, American Heart Association, vasta-aineet, monoklonaalinen , Aorttaläpän ahtauma, apolipoproteiinit A, apolipoproteiinit B, veren komponenttien poisto, aivojen iskemia, biologiset markkerit, sydän- ja verisuonitaudit, kolesteroli, kemia, kliininen, ahtauma, patologinen, komorbiditeetti, ruokavalio, disulfidit, päätöksenteko, etniset ryhmät, fibrinolyysi, genomi Laaja yhdistystutkimus, geneettinen vaihtelu, hormonikorvaushoito, hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin estäjät, hyperkolesterolemia, tyypin II hyperlipoproteinemia, tulehdus, perintömallit, elämäntapa, vakuutusturva ikä, lipoproteiini (a), lipoproteiinit, LDL, niasiini, oligonukleotidit, antisense, hiukkaskoko, fosfolipidit, plasminogeeni, prospektiiviset tutkimukset, proteiini-isoformit, satunnainen kohdentaminen, riskitekijät, riskinarviointi, toissijainen ehkäisy, aivohalvaus, tromboosi, Maailman terveysjärjestö, Subtilisiinit

< Takaisin ilmoituksiin