Seuraavien lääkkeiden käyttö on ehdottomasti vasta-aiheista mahdollisen vakavat yhteisvaikutukset lääkkeisiin:
Sisapridia, pimotsidia, astemitsolia ja terfenadiinia
Sisapridipitoisuuden kohoamista on raportoitu potilailla, jotka saavat samanaikaisesti klaritromysiiniä ja sisapridia. Tämä voi johtaa QT-ajan pitenemiseen ja sydämen rytmihäiriöihin, mukaan lukien kammiotakykardia, kammiovärinä ja kääntyvien kärkien takykardia. Samanlaisia vaikutuksia on havaittu potilailla, jotka käyttävät klaritromysiiniä ja pimotsidia samanaikaisesti (ks. Kohta 4.3).
Makrolidien on raportoitu muuttavan terfenadiinin metaboliaa, mikä johtaa terfenadiinipitoisuuden nousuun, johon on joskus liittynyt sydämen rytmihäiriöitä, kuten QT-ajan pitenemisenä, kammiotakykardiana, kammiovärinä ja kääntyvien kärkien takykardiana (ks. kohta 4.3). Yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui 14 terveellistä vapaaehtoista, klaritromysiinin ja terfenadiinin samanaikainen anto johti terfenadiinin happaman metaboliitin seerumin tason nousuun 2-3 kertaa ja QT-ajan pitenemiseen, mikä ei johtanut kliinisesti havaittavaan vaikutukseen. Samanlaisia vaikutuksia on havaittu annettaessa samanaikaisesti astemitsolia ja muita makrolideja. toksisuus, jolle on ominaista vasospasmi, ja raajojen ja muiden kudosten, mukaan lukien keskushermosto, iskemia. Klaritromysiinin ja näiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto on vasta-aiheista (ks. Kohta 4.3).
HMG-CoA-reduktaasin estäjät (statiinit)
Klaritromysiinin samanaikainen käyttö lovastatiinin tai simvastatiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. Kohta 4.3). 4.3) koska nämä statiinit metaboloituvat voimakkaasti CYP3A4: n kautta ja samanaikainen klaritromysiinihoito lisää niiden pitoisuutta plasmassa, mikä lisää myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, riskiä. Raportteja rabdomyolyysistä on saatu potilailta, jotka käyttävät klaritromysiiniä samanaikaisesti näiden statiinien kanssa. Jos klaritromysiinihoitoa ei voida välttää, lovastatiini- tai simvastatiinihoito on keskeytettävä hoidon aikana.
Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä klaritromysiiniä statiinien kanssa. Tilanteissa, joissa klaritromysiinin ja statiinien samanaikaista käyttöä ei voida välttää, on suositeltavaa määrätä pienin mahdollinen statiinin annos. Voidaan harkita sellaisen statiinin käyttöä, joka ei ole riippuvainen CYP3A-metaboliasta (esim. Fluvastatiini). Potilaita on seurattava myopatian oireiden varalta.
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset klaritromysiiniin
CYP3A: n induktorit (esim. Rifampisiini, fenytoiini, karabamatsepiini, fenobarbitaali, St. Mäkikuisma) voi indusoida klaritromysiinin metaboliaa. Tämä voi johtaa klaritromysiinin aliterapeuttisiin tasoihin, mikä johtaa heikentyneeseen tehoon. Lisäksi saattaa olla tarpeen seurata CYP3A-induktorin plasmapitoisuuksia, joita voi nousta klaritromysiinin aiheuttaman CYP3A: n eston vuoksi (katso myös annetut CYP3A4: n estäjien asiaankuuluvat tuotetiedot). Rifabutiinin ja klaritromysiinin samanaikainen anto johti rifabutiinin lisääntymiseen ja seerumin klaritromysiinipitoisuuksien pienenemiseen sekä uveiitin riskin lisääntymiseen.
Seuraavien lääkkeiden tiedetään tai epäillään vaikuttavan kiertäviin klaritromysiinipitoisuuksiin; klaritromysiiniannoksen säätäminen tai vaihtoehtoisten hoitojen harkitseminen voi olla tarpeen. , rifabutiini ja rifapentiini voivat kiihdyttää klaritromysiinin metaboliaa ja siten alentaa klaritromysiinin pitoisuutta plasmassa, samalla kun ne lisäävät 14-OH-klaritromysiini, metaboliitti, joka on myös mikrobiologisesti aktiivista. Koska klaritromysiinin ja 14-OH-klaritromysiinin mikrobiologiset vaikutukset ovat erilaiset eri bakteerien kohdalla, aiottu terapeuttinen vaikutus voi heikentyä, kun samanaikaisesti annetaan klaritromysiiniä ja entsyymi-induktoreita.
Etraviriini
Klaritromysiini etraviriini vähensi altistusta; aktiivisen metaboliitin, 14-OH-klaritromysiinin, pitoisuudet kuitenkin lisääntyivät. Koska 14-OH-klaritromysiinillä on vähentynyt aktiivisuus Mycobacterium avium -kompleksia (MAC) vastaan, kokonaisaktiivisuus tätä taudinaiheuttajaa vastaan voi muuttua; siksi MAC: n hoidossa tulisi harkita vaihtoehtoja klaritromysiinille.
Flukonatsoli
Flukonatsolin 200 mg päivässä ja 500 mg klaritromysiiniä kahdesti päivässä samanaikainen käyttö 21 terveelle vapaaehtoiselle johti klaritromysiinin keskimääräisen vakaan tilan minimipitoisuuden (Cmin) ja alle käyrä (AUC) 33% ja 18%. Flukonatsolin samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi aktiivisen metaboliitin 14-OH-klaritromysiinin vakaan tilan pitoisuuksiin. Klaritromysiinin annosta ei tarvitse muuttaa.
Ritonaviiri
Farmakokineettinen tutkimus osoitti, että samanaikainen 200 mg ritonaviirin antaminen kahdeksan tunnin välein ja 500 mg klaritromysiinin 12 tunnin välein aiheuttama merkittävä klaritromysiinin metabolia. Klaritromysiinin Cmax kasvoi 31%, Cmin kasvoi 182% ja AUC kasvoi 77% ritonaviirin samanaikaisen käytön yhteydessä. 14-OH-klaritromysiinin muodostumisen todettiin olennaisesti täydellinen estyminen. Klaritromysiinin suuren terapeuttisen ikkunan vuoksi annosta ei tarvitse pienentää potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on kuitenkin harkittava seuraavia annosmuutoksia: Klaritromysiiniannosta on pienennettävä 50% potilaille, joiden CLCR on 30–60 ml / min. Potilailla, joilla on CLCR < 30 ml / min, klaritromysiiniannosta tulisi pienentää 75%. Klaritromysiiniannoksia, jotka ovat suurempia kuin 1 g / vrk, ei tule antaa samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.
Samanlaista annoksen muuttamista on harkittava potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, kun ritonaviiria käytetään farmakokineettisenä tehostajana muiden HIV-proteaasin estäjien, kuten atatsanaviirin kanssa. ja sakinaviiri (ks. alla oleva kohta, kaksisuuntaiset lääkkeiden yhteisvaikutukset).
Klaritromysiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
CYP3A-pohjaiset yhteisvaikutukset
klaritromysiini, jonka tiedetään estävän CYP3A: ta, ja lääke, joka metaboloituu pääasiassa CYP3A: n kautta, saattaa liittyä lääkepitoisuuksien nousuun, joka voi lisätä tai pidentää samanaikaisen lääkkeen terapeuttisia ja haittavaikutuksia. Klaritromysiiniä tulee käyttää varoen potilaille, jotka saavat hoitoa muilla lääkkeillä, joiden tiedetään olevan CYP3A-entsyymisubstraatteja, varsinkin jos CYP3A-substraatilla on kapea turvamarginaali (esim. Karbamatsepiini) ja / tai substraatti metaboloituu laajasti tällä entsyymillä.
Annoksen säätämistä voidaan harkita, ja mahdollisuuksien mukaan ensisijaisesti CYP3A: n välityksellä metaboloituvien lääkkeiden seerumipitoisuuksia tulisi seurata tarkoin potilailla, jotka saavat samanaikaisesti klaritromysiiniä.
Seuraavien lääkkeiden tai lääkeluokkien tiedetään tai epäillään olevan metaboloituu saman CYP3A-isotsyymin kautta: alpratsolaami, astemitsoli, karbamatsepiini, silostatsoli, sisapriidi, siklosporiini, disopyramidi, torajyväalkaloidit, lovastatiini, metyyliprednisoloni, midatsolaami, omepratsoli, oraaliset antikoagulantit (esim. varfariini), epätyypilliset epilepsialääkkeet, esim. rifabutiini, sildenafiili, simvastatiini, sirolimuusi, takrolimuusi, terfenadiini, triatsolaami ja vinblastiini, mutta tämä luettelo ei ole kattava. Lääkkeisiin, jotka ovat vuorovaikutuksessa samanlaisten mekanismien kautta sytokromi P450 -järjestelmän muiden isotsyymien välityksellä, sisältyvät fenytoiini, teofylliini ja valproaatti. ja kinidiini tai disopyramidi. Elektrokardiogrammeja on seurattava QT-ajan pidentymisen varalta, kun klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti näiden lääkkeiden kanssa. Kinidiinin ja disopyramidin pitoisuutta seerumissa tulee seurata klaritromysiinihoidon aikana.
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu hypoglykemiaa, kun klaritromysiiniä ja disopyramidia on annettu samanaikaisesti. Siksi verensokeritasoja on seurattava, kun samanaikaisesti annetaan klaritromysiiniä ja disopyramidia.
Oraaliset hypoglykeemiset aineet / Insuliini
Tiettyjen hypoglykeemisten lääkkeiden, kuten nateglinidin ja repaglinidin kanssa, CYP3A-entsyymin esto klaritromysiini voi olla mukana ja voi aiheuttaa hypolgykemiaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti. Glukoosin huolellista seurantaa suositellaan.
Omepratsoli
Klaritromysiiniä (500 mg 8 tunnin välein) annettiin terveille aikuisille koehenkilöille yhdessä omepratsolin (40 mg päivässä) kanssa. Plasman omepratsolin vakaan tilan pitoisuudet nousivat (Cmax, AUC0-24 ja t1 / 2 kasvoivat vastaavasti 30%, 89% ja 34%), kun samanaikaisesti annettiin klaritromysiiniä. Keskimääräinen 24 tunnin mahalaukun pH-arvo oli 5,2, kun omepratsolia annettiin yksinään, ja 5,7, kun omepratsolia annettiin samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa.
Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili
Kukin näistä fosfodiesteraasista estäjät metaboloituu ainakin osittain CYP3A: n kautta, ja samanaikaisesti annettu klaritromysiini voi estää CYP3A: ta.Klaritromysiinin samanaikainen käyttö sildenafiilin, tadalafiilin tai vardenafiilin kanssa johtaisi todennäköisesti lisääntyneeseen fosfodiesteraasi-inhibiittorialtistukseen. Sildenafiili-, tadalafiili- ja vardenafiiliannosten pienentämistä tulee harkita, kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa.
Teofylliini, karbamatsepiini
Kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat vaatimattomaan mutta tilastollisesti merkittävään (p≤0,05) kiertävän teofylliini- tai karbamatsepiinitason nousu, kun kumpaakin näistä lääkkeistä annettiin samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa. Annoksen pienentämistä voidaan joutua harkitsemaan.
Tolterodiini
Tolterodiinin ensisijainen metaboliareitti tapahtuu sytokromi P450: n (CYP2D6) 2D6-isoformin kautta. Kuitenkin populaation osajoukossa, jossa ei ole CYP2D6: ta, tunnistettu metaboliareitti tapahtuu CYP3A: n kautta. Tässä populaatioryhmässä CYP3A: n estäminen johtaa merkittävästi suurempiin seerumin tolterodiinipitoisuuksiin. Tolterodiiniannoksen pienentäminen voi olla tarpeen, jos CYP3A: n estäjät, kuten klaritromysiini, ovat läsnä heikossa CYP2D6-metaboloijissa.
Triatsolobentsodiatsepiinit (esim. Alpratsolaami, midatsolaami, triatsolaami)
Kun midatsolaami annettiin samanaikaisesti klaritromysiinitablettien (500 mg kahdesti päivässä) kanssa, midatsolaamin AUC kasvoi 2,7 kertaa midatsolaamin laskimonsisäisen annon jälkeen ja 7 kertaa oraalisen annon jälkeen. Suun kautta otettavan midatsolaamin ja klaritromysiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää. Jos laskimoon annettavaa midatsolaamia annetaan samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa, potilasta on seurattava tarkasti annoksen muuttamiseksi. Samoja varotoimia olisi sovellettava myös muihin bentsodiatsepiineihin, jotka metaboloituvat CYP3A: n kautta, mukaan lukien triatsolaami ja alpratsolaami.
Bentsodiatsepiinien, joiden eliminaatio ei ole riippuvaista CYP3A: sta (tematsepaami, nitratsepaami, loratsepaami), kliinisesti tärkeä vuorovaikutus klaritromysiinin kanssa on epätodennäköistä.
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu lääkkeiden yhteisvaikutukset ja keskushermostovaikutukset (esim. uneliaisuus ja sekavuus) klaritromysiinin ja triatsolaamin samanaikaisen käytön kanssa. Potilaan seurantaa potilaan keskushermostoon kohdistuvien lisääntyneiden farmakologisten vaikutusten varalta suositellaan.
Muut lääkkeiden yhteisvaikutukset
Aminoglykosidit
Varovaisuutta on noudatettava annettaessa klaritromysiiniä muiden ototoksisten lääkkeiden, erityisesti aminoglykosidien kanssa. Katso kohta 4.4
Kolkisiini
Kolkisiini on sekä CYP3A: n että ulosvirtauksen kuljettajan, P-glykoproteiinin (Pgp) substraatti. Klaritromysiinin ja muiden makrolidien tiedetään estävän CYP3A: ta ja Pgp: tä. Kun klaritromysiiniä ja kolkisiinia annetaan yhdessä, Pgp: n ja / tai CYP3A: n esto klaritromysiinillä voi lisätä altistumista kolkisiinille (ks. Kohdat 4.3 ja 4.4).
Digoksiinia
Digoksiinia ajatellaan olemaan substraatti ulosvirtauksen kuljettajalle, P-glykoproteiinille (Pgp). Klaritromysiinin tiedetään estävän Pgp: tä. Kun klaritromysiiniä ja digoksiinia annetaan yhdessä, Pgp: n esto klaritromysiinillä voi lisätä altistumista digoksiinille. Digoksiinin seerumin kohonnut pitoisuus potilailla, jotka saavat klaritromysiiniä ja digoksiinia samanaikaisesti, on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa. Joillakin potilailla on havaittu digoksiinitoksisuuden mukaisia kliinisiä oireita, mukaan lukien mahdollisesti kuolemaan johtavat rytmihäiriöt. Seerumin digoksiinipitoisuuksia on seurattava huolellisesti, kun potilaat saavat digoksiinia ja klaritromysiiniä samanaikaisesti. – valtion tsidovudiinipitoisuudet. Koska klaritromysiini näyttää vaikuttavan samanaikaisesti annetun oraalisen tsidovudiinin imeytymiseen, tämä vuorovaikutus voidaan suurelta osin välttää porrastamalla klaritromysiinin ja tsidovudiinin annoksia 4 tunnin välein kunkin lääkityksen välillä. Tätä yhteisvaikutusta ei näytä esiintyvän HIV-tartunnan saaneilla lapsipotilailla, jotka käyttävät klaritromysiinisuspensiota tsidovudiinin tai dideoksiinosiinin kanssa. Tämä yhteisvaikutus on epätodennäköistä, kun klaritromysiiniä annetaan laskimonsisäisenä infuusiona. metaboloituu CYP3A: n (esim. fenytoiinin ja valproaatin) välityksellä. Näille lääkkeille suositellaan seerumitasojen määrityksiä, kun niitä annetaan samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa. Seerumin pitoisuuksien nousua on raportoitu
Kaksisuuntaiset lääkkeiden yhteisvaikutukset
Atatsanaviiri
Sekä klaritromysiini että atatsanaviiri ovat CYP3A: n substraatteja ja estäjiä, ja on todisteita kaksisuuntainen lääkkeiden vuorovaikutus. Klaritromysiinin (500 mg kahdesti päivässä) samanaikainen anto atatsanaviirin (400 mg kerran päivässä) kanssa aiheutti klaritromysiinialtistuksen kaksinkertaisen lisääntymisen ja 14-OH-klaritromysiinialtistuksen vähenemisen 70%, kun taas klaritromysiinialtistus lisääntyi 28%. atatsanaviirin AUC.Klaritromysiinin suuren terapeuttisen ikkunan vuoksi annosta ei tarvitse pienentää potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-60 ml / min), klaritromysiiniannosta tulisi pienentää 50%. Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma < 30 ml / min, klaritromysiiniannosta tulisi pienentää 75% käyttämällä sopivaa klaritromysiinivalmistetta.
Klaritromysiiniannoksia, jotka ovat suurempia kuin 1000 mg päivässä, ei tule antaa samanaikaisesti proteaasin estäjien kanssa.
Kalsiumkanavasalpaajat
Samanaikaisessa annossa on noudatettava varovaisuutta. CYP3A4: n välityksellä metaboloituvien klaritromysiinin ja kalsiumkanavasalpaajien (esim. verapamiili, amlodipiini, diltiatseemi) verenpaineen riskin vuoksi. Klaritromysiinin ja kalsiumkanavasalpaajien pitoisuudet plasmassa voivat nousta vuorovaikutuksen vuoksi. Hypotensiota, bradyarytmioita ja maitohappoasidoosia on havaittu potilailla, jotka käyttävät klaritromysiiniä ja verapamiilia samanaikaisesti. Klaritromysiini voi lisätä itrakonatsolin pitoisuutta plasmassa, kun taas itrakonatsoli saattaa lisätä klaritromysiinin pitoisuutta plasmassa. Potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti itrakonatsolia ja klaritromysiiniä, on seurattava tarkoin lisääntyneen tai pitkittyneen farmakologisen vaikutuksen merkkien tai oireiden varalta.
Sakinaviiri
Sekä klaritromysiini että sakinaviiri ovat CYP3A: n substraatteja ja estäjiä. todisteet kaksisuuntaisesta lääkkeiden yhteisvaikutuksesta. Klaritromysiinin (500 mg kahdesti päivässä) ja sakinaviirin (pehmeät gelatiinikapselit, 1200 mg kolme kertaa päivässä) samanaikainen anto 12 terveelle vapaaehtoiselle johti sakinaviirin vakaan tilan AUC- ja Cmax-arvoihin, jotka olivat 177% ja 187% suuremmat kuin sakinaviiri yksin. Klaritromysiinin AUC- ja Cmax-arvot olivat noin 40% suuremmat kuin pelkästään klaritromysiinillä. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun näitä kahta lääkettä annetaan samanaikaisesti rajoitetun ajan tutkituilla annoksilla / formulaatioilla. Huumeiden yhteisvaikutustutkimusten havainnot, joissa käytettiin pehmeää gelatiinikapseliformulaatiota, eivät välttämättä edusta sakinaviirikovaa gelatiinikapselia käytettäessä havaittuja vaikutuksia. Pelkästään sakinaviirilla tehtyjen lääkkeiden yhteisvaikutustutkimusten havainnot eivät välttämättä edusta sakinaviiri / ritonaviirihoidon yhteydessä havaittuja vaikutuksia. Kun sakinaviiria annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa, tulee harkita ritonaviirin mahdollisia vaikutuksia klaritromysiiniin