Kehyksensiirtomutaatio

Useilla sairauksilla on kehyksensiirtomutaatiot ainakin osana syytä. Yleisten mutaatioiden tunteminen voi myös auttaa taudin diagnosoinnissa. Tällä hetkellä yritetään käyttää kehyksensiirtomutaatioita hyödyllisesti sairauksien hoidossa muuttamalla aminohappojen lukukehystä.

CancerEdit

Kehyksensiirtomutaatioiden tiedetään olevan tekijä kolorektaalisyövässä sekä muissa syöpissä, joissa on mikrosatelliittien epävakautta. Kuten aiemmin todettiin, kehyksensiirtomutaatioita esiintyy todennäköisemmin toistosekvenssin alueella. Kun DNA: n yhteensopimattomuuden korjaus ei korjaa emästen lisäämistä tai poistamista, nämä mutaatiot ovat todennäköisemmin patogeenisiä. Tämä voi johtua osittain siitä, että kasvaimen ei kerrotaan lopettavan kasvua. Hiivalla ja bakteereilla tehdyt kokeet auttavat osoittamaan mikrosatelliittien ominaisuuksia, jotka voivat vaikuttaa vialliseen DNA-epätasapainon korjaamiseen. Näitä ovat mikrosatelliitin pituus, geneettisen materiaalin koostumus ja toistojen puhtaus. Kokeiden tulosten perusteella pidemmillä mikrosatelliiteilla on suurempi kehyssiirtomutaatioiden määrä. Rinnalla oleva DNA voi myös vaikuttaa kehyksensiirtomutaatioihin. Eturauhassyövässä kehyksensiirtomutaatio muuttaa avointa lukukehystä (ORF) ja estää apoptoosin esiintymisen. Tämä johtaa kasvain säätelemättömään kasvuun. Vaikka eturauhassyövän etenemiseen vaikuttavat ympäristötekijät, on myös geneettinen komponentti. Koodaavien alueiden testauksessa mutaatioiden tunnistamiseksi löydettiin 116 geneettistä muunnosta, mukaan lukien 61 kehyksensiirtomutaatiota. Kromosomissa 17 on yli 500 mutaatiota, joilla näyttää olevan merkitystä rinta- ja munasarjasyövän kehittymisessä BRCA1-geenissä, joista monet ovat kehyksensiirtoja.

Crohnin tautiMuokkaa

Crohnin tauti on yhteydessä NOD2-geeniin. Mutaatio on sytosiinin insertio asemassa 3020. Tämä johtaa ennenaikaiseen lopetuskodoniin, mikä lyhentää transkriptoitavan proteiinin. Kun proteiini kykenee muodostumaan normaalisti, se reagoi bakteerien liposakkarideihin, joissa 3020insC-mutaatio estää proteiinia reagoimasta.

Kystinen fibroosiMuokkaa

Kystinen fibroosi (CF) on sairaus CFTR-geenin mutaatioihin perustuen. Tunnistettuja on yli 1500 mutaatiota, mutta kaikki eivät aiheuta tautia. Useimmat kystisen fibroosin tapaukset ovat seurausta ∆F508-mutaatiosta, joka poistaa koko aminohapon. Kaksi kehyksensiirtomutaatiota kiinnostaa CF: n, CF1213delT: n ja CF1154-insTC: n diagnosoinnissa. Molemmat näistä mutaatioista esiintyvät yleensä yhdessä vähintään yhden muun mutaation kanssa. Ne molemmat johtavat pieneen keuhkojen toiminnan heikkenemiseen ja esiintyvät noin 1%: lla testatuista potilaista. Nämä mutaatiot tunnistettiin Sanger-sekvensoinnilla.

HIVEdit

CCR5 on yksi HIV: ään liittyvistä solutekijöistä, useimmiten nonsynytiittiä indusoivien kantojen kanssa, on ilmeisin HIV-potilailla toisin kuin AIDS-potilaat. CCR5: ssä 32 emäsparin deleetio on tunnistettu mutaatioksi, joka ei ota huomioon HIV-infektion todennäköisyyttä. Tämä alue avoimen lukukehyksen ORF: ssä sisältää kehyksensiirtomutaation, joka johtaa ennenaikaiseen lopetuskodoniin. Tämä johtaa HIV-reseptorin toiminnan menetykseen in vitro. CCR5-1: ää pidetään villityypinä ja CCR5-2: tä pidetään mutanttialleelina. Ne, joilla oli heterotsygoottinen mutaatio CCR5: lle, olivat vähemmän alttiita HIV: n kehittymiselle. Tutkimuksessa, huolimatta suuresta altistuksesta HIV-virukselle, ei ollut ketään homotsygoottista CCR5-mutaatiolle, jolla olisi positiivinen HIV.

Tay – Sachsin tauti kuolemaan johtava sairaus, joka vaikuttaa keskushermostoon. Sitä esiintyy useimmiten imeväisillä ja pienillä lapsilla. Taudin eteneminen alkaa kohdussa, mutta oireet ilmaantuvat vasta noin 6 kuukauden iässä. Taudille ei ole parannuskeinoa. P-heksosaminidaasi A (Hex A) -geenin mutaatioiden tiedetään vaikuttavan Tay-Sachien puhkeamiseen, ja kuvataan 78 erityyppistä mutaatiota, joista 67 tiedetään aiheuttavan tautia. Suurin osa havaituista mutaatioista (65/78) ovat yhden emäksen substituutioita tai SNP: itä, 11 deleetiota, 1 iso ja 10 pientä ja 2 insertiota. 8 havaitusta mutaatiosta on kehyksensiirto, 6 deleetiota ja 2 insertiota. 4 emäsparin insertiota eksoniin 11 havaitaan 80%: ssa Tay-Sachsin taudin läsnäolosta Ashkenazi-juutalaisväestössä. Kehyksensiirtomutaatiot johtavat varhaiseen lopetuskodoniin, jolla tiedetään olevan merkitys imeväisten taudissa.Viivästyneen puhkeamisen näyttää aiheuttavan 4 erilaista mutaatiota, joista yksi on 3 emäsparin poisto.

Smith – Magenis-oireyhtymäMuokkaa

Smith – Magenis-oireyhtymä (SMS) on monimutkainen oireyhtymä, johon liittyy älylliset vammat, unihäiriöt, käyttäytymisongelmat ja erilaiset kallon-, luu- ja sisäelinten poikkeavuudet. Suurimmalla osalla SMS-tapauksista on ~ 3,5 Mt: n yhteinen deleetio, joka sisältää retinoiinihapon indusoima-1 (RAI1) -geenin. Muut tapaukset havainnollistavat SMS-fenotyypin vaihtelua, jota ei aiemmin ole osoitettu RAI1-mutaatiolle, mukaan lukien kuulon heikkeneminen, itsensä loukkaavan käyttäytymisen puuttuminen ja lievät maailmanlaajuiset viivästykset. RAI1: n sekvensointi paljasti heptameerisen C-alueen (CCCCCCC) mutaation eksonissa 3, mikä johti kehyksensiirtomutaatioihin. RAI1: ssä poly-C-trakteissa esiintyvistä seitsemästä raportoidusta kehyssiirtymismutaatiosta esiintyy neljä tapausta (~ 57%) tällä heptameerisellä C-alueella. Tulokset osoittavat, että tämä heptameerinen C-trakti on ensisijainen rekombinaatiokeskuksen lisäys / deleetio (SNindels) ja siten ensisijainen analyysikohde potilailla, joiden epäillään olevan mutaatioita RAI1: ssä.

Hypertrofinen kardiomyopatiaEdit

Hypertrofinen kardiomyopatia on yleisin äkillisen kuoleman syy nuorilla ihmisillä, mukaan lukien koulutetut urheilijat, ja se johtuu mutaatioista sydämen sarkoomin proteiineja koodaavissa geeneissä. Troponin C -geenin (TNNC1) mutaatiot ovat harvinainen geneettinen syy hypertrofiseen kardiomyopatiaan. Äskettäin tehty tutkimus on osoittanut, että Troponin C: n kehyksensiirtomutaatio (c.363dupG tai p.Gln122AlafsX30) oli 19-vuotiaan miehen hypertrofisen kardiomyopatian (ja äkillisen sydänkuoleman) syy.

CuresEdit

Lääkkeiden löytäminen kehyssiirtymismutaatioiden aiheuttamille sairauksille on harvinaista. Tätä koskevaa tutkimusta jatketaan. Yksi esimerkki on primaarinen immuunipuutos (PID), perinnöllinen tila, joka voi johtaa infektioiden lisääntymiseen. Primaarisissa immuunipuutoksissa on merkitystä 120 geenillä ja 150 mutaatiolla. Tavallinen hoito on tällä hetkellä geeniterapia, mutta tämä on erittäin riskialtista hoitoa ja voi usein johtaa muihin sairauksiin, kuten leukemiaan. Geeniterapiamenettelyihin kuuluu sinkin fringerin nukleaasifuusioproteiinin muokkaaminen, mutaation molempien päiden pilkkominen, mikä puolestaan poistaa sen sekvenssistä. Antisense-oligonukleotidivälitteinen eksonin ohitus on toinen mahdollisuus Duchennen lihasdystrofiaan. Tämä prosessi sallii mutaation kulkemisen niin, että loppuosa sekvenssistä pysyy kehyksessä ja proteiinin toiminta pysyy ehjänä. Tämä ei kuitenkaan paranna tautia, vain hoitaa oireita ja on käytännöllistä vain rakenteellisissa proteiineissa tai muissa toistuvissa geeneissä. Kolmas korjauksen muoto on palautuva mosaiikki, jota esiintyy luonnostaan luomalla käänteinen mutaatio tai mutaatio toisessa kohdassa, joka korjaa lukukehyksen. Tämä palautuminen voi tapahtua sisäisen rekombinaation, mitoottisen geenimuunnoksen, toisen paikan DNA: n liukastumisen tai kohdespesifisen palautumisen avulla. Tämä on mahdollista useissa sairauksissa, kuten X-sidoksissa oleva vaikea yhdistetty immuunipuutos (SCID), Wiskott-Aldrichin oireyhtymä ja Bloom-oireyhtymä. Ei ole olemassa lääkkeitä tai muita farmakogenoomisia menetelmiä, jotka auttaisivat PID-lääkkeitä.

Borkin vuonna 2003 julkaisemassa eurooppalaisessa patentissa (EP1369126A1) on kirjattu menetelmä, jota käytetään syöpien ehkäisyyn ja syöpien ja syöpien parantavaan hoitoon, kuten DNA – epäsäännölliset korjausvajaavat (MMR) satunnaiset kasvaimet ja HNPCC: hen liittyvät kasvaimet. Ajatuksena on käyttää immunoterapiaa tuumorispesifisten kehyssiirtymämutaatioperäisten peptidien kombinatorisilla seoksilla sytotoksisen T-soluvasteen aikaansaamiseksi erityisesti kasvainsoluja vastaan.