KLIININEN FARMAKOLOGIA
Toimintamekanismi
IMDUR-tuote on ISMN: n oraalinen pitkävaikutteinen formulaatio, joka on isosorbididinitraatin tärkein aktiivinen metaboliitti; Suurin osa dinitraatin kliinisestä aktiivisuudesta johtuu mononitraatista. Suonien laajentuminen edistää veren perifeeristä yhdistymistä, vähentää laskimopalautetta sydämeen ja vähentää siten vasemman kammion loppudiastolista painetta ja keuhkojen kapillaarikiilapainetta (esikuormitus). Arteriolaarinen rentoutuminen vähentää systeemistä verisuoniresistenssiä, systolista valtimopaineita ja keskimääräistä valtimopaineita (jälkikuormitus). Sepelvaltimoiden laajeneminen tapahtuu myös. Esikuormituksen vähentämisen, jälkikuormituksen vähentämisen ja sepelvaltimoiden laajentumisen suhteellista merkitystä ei ole vielä määritelty. pitoisuus. Tämä strategia on sopimaton epäorgaaninen nitraatti. Useissa hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on käytetty liikuntatestejä jatkuvasti toimitettujen nitraattien thiangtinalaisen tehon arvioimiseksi. Suurimmassa osassa näistä kokeista aktiiviset aineet eivät eronneet lumelääkkeestä 24 tunnin (tai vähemmän) jatkuvan hoidon jälkeen. Yritykset saavuttaa suvaitsevaisuus annoksen nostamisella, jopa annoksille, jotka ylittävät huomattavasti akuutisti käytetyt annokset, epäonnistuvat johdonmukaisesti. Vasta sen jälkeen, kun nitraatteja ei ole ollut kehossa useita tunteja, niiden antianginaalinen teho on palautunut. IMDUR-tabletit jatkoivat jatkuvan käytön aikana 42 päivän ajan annoksella 120 mg kerran päivässä, ja jatkoivat liikunnan suorituskyvyn parantamista 4 tunnissa ja 12 tunnissa annostelun jälkeen, mutta niiden vaikutukset (tosin parempia kuin lumelääke) ovat pienemmät tai parhaimmillaan kuin ensimmäinen 60 mg: n annos.
Farmakokinetiikka ja aineenvaihdunta
ISMN: n oraalisen annon jälkeen liuoksena tai välittömästi vapauttavina tabletteina ISMN: n maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan 30-60 minuutissa. absoluuttinen hyötyosuus noin 100%. Laskimonsisäisen annon jälkeen ISMN jakautuu kehon kokonaisveteen noin 9 minuutin aikana jakelutilavuudella noin 0,6-0,7 l / kg. Isosorbidimononitraatti sitoutuu noin 5% ihmisen plasman proteiineihin ja jakautuu verisoluihin ja sylkeen.Isosorbidimononitraatti metaboloituu pääasiassa maksassa, mutta toisin kuin oraalinen isosorbididinitraatti, se ei ole ensikierron metabolia. Isosorbidimononitraatti puhdistuu denitroimalla isosorbidi ja glukuronidaatio mononitraattina, jolloin 96% annetusta annoksesta erittyy virtsaan 5 päivän kuluessa ja vain noin 1% eliminoituu ulosteisiin. Ainakin kuusi erilaista yhdistettä on havaittu inuriinina, noin 2% annoksesta erittyy muuttumattomana lääkeaineena ja vähintään viisi metaboliittia. Temetaboliitit eivät ole farmakologisesti aktiivisia. Munuaispuhdistuma muodostaa vain noin 4% kehon kirkkaudesta. ISMN: n keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin 5 tuntia.
ISMN: n jakautumista potilaille, joilla on eriasteista munuaisten vajaatoimintaa, maksakirroosia tai sydämen vajaatoimintaa, arvioitiin ja havaittiin olevan samanlainen kuin terveitä aiheita. ISMN: n eliminaation puoliintumisaika ei ollut pidentynyt eikä lääkeaineita kumuloitunut potilailla, joilla oli krooninen munuaisten vajaatoiminta toistuvan oraalisen annostelun jälkeen. kerta- ja moniannosannostuksen jälkeen. Näiden tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että IMDUR-tabletteina annettavan ISMN: n farmakokinetiikka on samanlainen normaaliterveiden vapaaehtoisten ja angina pectorista sairastavien potilaiden välillä. Yhden ja moniannostutkimuksissa ISMN: n farmakokinetiikka oli suhteessa annokseen välillä 30 mg ja 240 mg.
Moniannostutkimuksessa iän vaikutus 60 mg: n ja 120 mg: n IMDUR-valmisteen farmakokineettiseen profiiliin. mg (2 × 60 mg) arvioitiin ≥ 45-vuotiailla. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että ISMN: n farmakokineettisissä muuttujissa on merkitseviä eroja iäkkäiden (≥ 65-vuotiaat) ja nuorempien (45–64-vuotiaat) potilaiden välillä 60 mg: n IMDUR-annoksella. IMDURTablets 120 mg: n (2 × 60 mg: n tabletit 24 tunnin välein 7 päivän ajan) antaminen lisäsi annokseen suhteutettua Cmax- ja AUC-arvoja ilman muutoksia Tmaxissa tai terminaalisessa puoliintumisajassa. Vanhemman ryhmän (65-74-vuotiaat) näennäinen oraalinen puhdistuma (Cl / F) oli 30% pienempi korkeamman eli 120 mg: n annoksen jälkeen verrattuna nuorempaan ryhmään (45-64-vuotiaat); Cl / F ei ollut erilainen kahden ryhmän välillä 60 mgregimenin jälkeen.Vaikka Cl / F oli nuoremmasta ryhmästä riippumaton annoksesta, vanhempi ryhmä osoitti hiukan alhaisempaa Cl / F: tä 120 mg: n annoksen jälkeen verrattuna 60 mg: n hoito-ohjelmaan. Kahden ikäryhmän väliset erot eivät kuitenkaan olleet tilastollisesti merkitseviä. Samassa tutkimuksessa naaraiden puhdistuma väheni hieman (15%) annosta suurennettaessa. Naisilla AUC-arvot ja Cmax-arvot olivat korkeammat kuin miehillä, mutta näiden erojen taustalla olivat kahden ryhmän väliset ruumiinpainon erot. Kun tietoja analysoitiin käyttämällä ikää muuttujana, tulokset osoittivat, että ISMN: n farmakokineettisissä muuttujissa ei ollut merkittäviä eroja vanhempien (≥ 65-vuotiaat) ja nuorempien (45-64-vuotiaat) yksilöiden välillä. Tämän tutkimuksen tuloksiin on kuitenkin suhtauduttava varoen, koska potilaita on vähän jokaisessa ikäryhmässä ja siitä johtuen riittämättömät tilastotiedot.
Seuraava taulukko sisältää yhteenvedon ISMN: n keskeisistä farmakokineettisistä parametreista yksittäisten ja ISMN: n moninkertainen antaminen oraaliliuoksena tai IMDUR-tabletteina:
Ruokavaikutukset
Ruoan vaikutus ISMN: n hyötyosuuteen 60 mg IMDURTablets-valmisteen kerta-annoksen jälkeen arvioitiin kolmessa erilaisia tutkimuksia, joihin sisältyy joko ”kevyt” aamiainen tai runsaasti kaloreita sisältävä, runsasrasvainen aamiainen. Näiden tutkimusten tulokset osoittavat, että samanaikainen ruoan saanti voi vähentää ISMN: n imeytymisnopeutta (Tmax-arvon nousua) mutta ei laajuutta (AUC).
Kliiniset tutkimukset
Kontrolloidut tutkimukset IMDUR-tableteilla on osoittanut antianginaalista aktiivisuutta akuutin ja kroonisen annostelun jälkeen. IMDUR-tablettien antaminen kerran päivässä otettuna aikaisin aamulla syntymisen jälkeen antoi vähintään 12 tuntia antianginaalista aktiivisuutta.
Lumekontrolloidussa rinnakkaistutkimuksessa 30, 60, 120 ja 240 mg IMDUR-tabletteja. annettiin kerran päivässä enintään 6 viikon ajan. Ennen satunnaistamista kaikki potilaat suorittivat 1–3 viikon yhden sokkotablettivaiheen osoittaakseen nitraattireagenssin ja harjoituksen juoksumaton ajan uusittavuuden. Bruce-protokollaa käyttävät harjoittelutoleranssitestit tehtiin ennen ja 4 ja 12 tuntia aamuannoksen jälkeen. kaksoissokkoutetun jakson päivät 1, 7, 14, 28 ja 42. IMDUR-tabletit 30 ja 60 mg (vain annokset arvioitiin akuutisti) osoittivat merkitsevän nousun lähtötasosta juoksumaton kokonaisajastumassa lumelääkkeeseen 4 ja 12 tunnin kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta. Päivänä 42 IMDUR-tablettien 120 ja 240 mg: n annos osoitti merkittävää lisäystä juoksumaton kokonaisaikaan 4 ja 12 tuntia annostelun jälkeen, mutta päivään 42 mennessä 30 ja 60 mg: n annokset eivät enää olleet erilaisia lumelääkkeestä. ei havaittu missään IMDUR-hoitoryhmässä.
Yhdistetyt tiedot kahdesta muusta tutkimuksesta, joissa verrattiin IMDUR-tabletteja 60 mg kerran vuorokaudessa, ISDN 30 mg kerran päivässä ja lumelääke QID potilailla, joilla oli krooninen vakaa angina pectoris, satunnaistetun, kaksois- sokea, kolmisuuntainen ristikkäissuunnittelu havaitsi tilastollisesti merkitsevän lisäyksen IMDURTablettien harjoittelutoleransseissa verrattuna lumelääkkeeseen tunteina 4, 8 ja 12 ja ISDN: iin tunteina 4. Harjoitustoleranssin lisääntyminen 14. päivänä, vaikkakin tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna, oli noin puolet tästä oikeudenkäynnin ensimmäisenä päivänä.