Kaavio yleiskuvasta hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaiset (HPA) akseli. Stressi aktivoi HPA-akselin ja parantaa siten glukokortikoidien eritystä lisämunuaisista.
Stressi ja tautiMuokkaa
HPA-akseli on mukana neurobiologiassa mielialahäiriöiden ja toiminnallisten sairauksien, mukaan lukien ahdistuneisuushäiriö, kaksisuuntainen mielialahäiriö, unettomuus, posttraumaattinen stressihäiriö, rajan persoonallisuushäiriö, ADHD, masennus, uupumus, krooninen väsymysoireyhtymä, fibromyalgia, ärtyvän suolen oireyhtymä ja alkoholismi. Masennuslääkkeet, joita määrätään rutiininomaisesti monille näistä sairauksista, auttavat säätelemään HPA-akselin toimintaa.
Sukupuolten erot ovat yleisiä ihmisillä psykiatrisiin stressiin liittyvien häiriöiden, kuten ahdistuneisuuden ja masennuksen, suhteen, kun naiset kokevat näitä sairaudet useammin kuin miehet. Erityisesti jyrsijöissä on osoitettu, että naisilla ei välttämättä ole kykyä sietää sekä prosessistressiä (etenkin kroonisen stressin kohdalla) johtuen mahdollisesta GR-ilmentymisen säätelystä alaspäin sekä FKBP51: tä sitovan proteiinin puutteesta sytosolissa. Aktivoimalla jatkuvasti HPA-akselia, tämä voi johtaa suurempiin stressiin ja häiriöihin, jotka vain pahenevat kroonisen stressin yhteydessä. Erityisesti jyrsijöillä naisilla on suurempi HPA-akselin aktivoituminen stressin jälkeen kuin miehillä. Nämä erot johtuvat todennäköisesti myös tiettyjen sukupuolisteroidien, kuten testosteronin ja estrogeenin, vastakkaisista toimista. Estrogeeni tehostaa stressiaktivoitua ACTH- ja CORT-eritystä, kun taas testosteroni vähentää HPA-akselin aktivaatiota ja estää sekä ACTH- että CORT-vasteita stressiin. Näiden sukupuolierojen taustalla olevan perustan ymmärtämiseksi tarvitaan kuitenkin enemmän tutkimuksia.
Kokeellisissa tutkimuksissa on tutkittu monia erityyppisiä stressiä ja niiden vaikutuksia HPA-akseliin monissa eri olosuhteissa. Stressitekijät voivat olla monenlaisia – rotilla tehdyissä kokeellisissa tutkimuksissa tehdään usein ero ”sosiaalisen stressin” ja ”fyysisen stressin” välillä, mutta molemmat tyypit aktivoivat HPA-akselin, vaikkakin eri reittien kautta. Useat monoamiinin välittäjäaineet ovat tärkeitä HPA-akselin säätelyssä, erityisesti dopamiini, serotoniini ja noradrenaliini (noradrenaliini). On todisteita siitä, että oksitosiinin lisääntyminen, joka johtuu esimerkiksi positiivisista sosiaalisista vuorovaikutuksista, tukahduttaa HPA-akselin ja torjuu siten stressiä, mikä edistää positiivisia terveysvaikutuksia, kuten haavan paranemista.
HPA-akseli on ominaisuus nisäkkäiden ja muiden selkärankaisten Esimerkiksi kalojen stressiä tutkivat biologit osoittivat, että sosiaalinen alistuminen johtaa krooniseen stressiin, joka liittyy aggressiivisten vuorovaikutusten vähenemiseen, hallinnan puutteeseen ja hallitsevien kalojen jatkuvaan uhkaan. Serotoniini (5HT) näytti olevan aktiivinen välittäjäaine, joka osallistuu stressivasteiden välittämiseen, ja serotoniinin lisääntyminen liittyy lisääntyneisiin plasman α-MSH-tasoihin, mikä aiheuttaa ihon tummumista (sosiaalinen signaali salmonoidikaloissa), HPA-akselin aktivoitumista ja aggressiivisuuden estäminen. 5-aminohapon L-tryptofaanin aminohapon sisällyttäminen kirjolohen ruokintaan teki taimenesta vähemmän aggressiivisen ja vähemmän reagoivan stressiin. Tutkimuksessa mainitaan kuitenkin, että ruokavalion L-tryptofaani ei vaikuttanut plasman kortisoliin. Lääkkeen LY354740 (tunnetaan myös nimellä Eglumegad, metabotrooppisten glutamaattireseptorien 2 ja 3 agonisti) on osoitettu häiritsevän HPA-akselia, kun tämän lääkkeen krooninen oraalinen anto johtaa huomattavasti alentuneisiin kortisolitasoihin konepellakakoissa (Macaca radiata ); LY354740: n akuutti infuusio johti yohimbiinin aiheuttaman stressivasteen huomattavaan vähenemiseen näillä eläimillä.
Ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että HPA-akseli aktivoituu eri tavoin kroonisen stressin aikana stressityypin tyypistä, henkilön reaktio stressitekijään ja muihin tekijöihin. Hallitsemattomilla, fyysistä koskemattomuutta uhkaavilla tai traumoja aiheuttavilla stressitekijöillä on yleensä korkea, tasainen vuorokausiprofiili kortisolin vapautumisessa (normaalia alhaisempi kortisolin taso aamulla ja korkeampi) – normaalilla tasolla iltaisin), mikä johtaa korkeaan päivittäiseen kortisolin vapautumiseen. Toisaalta hallittavissa olevilla stressitekijöillä on taipumus tuottaa normaalia korkeampaa aamu-kortisolia. Stressihormonien vapautumisella on taipumus laskea vähitellen stressin esiintymisen jälkeen. Posttraumaattisessa stressihäiriössä kortisolin vapautuminen näyttää olevan normaalia alhaisempaa, ja uskotaan, että tylsä hormonaalinen vaste stressiin voi altistaa henkilön kehittämään PTSD.
Se on myös tiedossa n että HPA-akselihormonit liittyvät tiettyihin ihosairauksiin ja ihon homeostaasiin. On näyttöä siitä, että HPA-akselihormonit voivat liittyä tiettyihin stressiin liittyviin ihosairauksiin ja ihokasvaimiin.Näin tapahtuu, kun HPA-akselihormonit muuttuvat hyperaktiivisiksi aivoissa.
Stressi ja kehitysMuokkaa
Prenataalinen stressiEdit
On näyttöä siitä, että prenataalinen stressi voi vaikuttaa HPA: n säätelyyn. Eläinkokeissa altistuminen prenataaliselle stressille on osoitettu aiheuttavan hyperreaktiivisen HPA-stressivasteen. Rotilla, jotka ovat olleet prenataalisesti stressaantuneita, on kohonnut perustaso ja epänormaali vuorokausirytmi kortikosteronilla aikuisina. Lisäksi he tarvitsevat pidemmän ajan, jotta stressihormonitasot palaavat lähtötasolle altistumisen jälkeen sekä akuuteille että pitkittyneille stressitekijöille. Prenataalisesti stressaantuneilla eläimillä on myös poikkeuksellisen korkea verensokeritaso, ja hippokampuksessa on vähemmän glukokortikoidireseptoreita. Ihmisillä pitkittynyt äidin stressi raskauden aikana liittyy heidän lasten älyllisen toiminnan ja kielen kehityksen lievään heikentymiseen ja käyttäytymishäiriöihin, kuten huomion puute, skitsofrenia, ahdistuneisuus ja masennus; itse ilmoitettu äidin stressi liittyy suurempaan ärtyneisyyteen, emotionaalisiin ja tarkkaavaisuuteen liittyviin ongelmiin.
On yhä enemmän todisteita siitä, että prenataalinen stressi voi vaikuttaa HPA: n säätelyyn ihmisillä. Lapsilla, jotka ovat olleet raskaana prenataalisesti, voi esiintyä muuttuneita kortisolirytmejä. Esimerkiksi useissa tutkimuksissa on havaittu yhteys äidin masennuksen raskauden aikana ja lapsuuden kortisolitasojen välillä. Synnytystä edeltävä stressi on myös liittynyt taipumukseen masennukseen ja lyhyeen tarkkaavuuteen lapsuudessa. Ei ole selviä viitteitä siitä, että synnytystä edeltävän stressin aiheuttama HPA-dysregulaatio voi muuttaa aikuisten käyttäytymistä.
Varhainen elämänstressiEdit
Varhaisen elämän stressin merkitystä HPA-akselin ohjelmoinnissa on tutkittu hyvin eläinmalleissa. Altistuksen lieville tai keskivaikeille stressitekijöille varhaisessa iässä on osoitettu parantavan HPA-säätelyä ja edistävän elinikäistä vastustuskykyä stressille. Sitä vastoin varhaisen iän altistuminen äärimmäiselle tai pitkittyneelle stressille voi aiheuttaa hyperreaktiivisen HPA-akselin ja edistää elinikäistä haavoittuvuutta stressille. Yhdessä laajalti toistetussa kokeessa rotilla, jotka olivat alttiina ihmisten keskimääräisen käsittelyn kohtuulliselle stressille kahden ensimmäisen elinviikon aikana, oli heikentynyt hormonaalista ja käyttäytymiseen liittyvää HPA-välitteistä stressivastetta aikuisina, kun taas rotilla, joille oli aiheutettu pitkittyneiden emojen erottelujaksojen äärimmäistä stressiä, ilmeni lisääntyneet fysiologiset ja käyttäytymiseen liittyvät stressivasteet aikuisina.
Näiden havaintojen selittämiseksi rotan varhaisen elämän stressialtistuksissa on ehdotettu useita mekanismeja. Kehityksen aikana voi olla kriittinen jakso, jonka aikana verenkierron stressihormonien taso vaikuttaa HPA-akselin pysyvään kalibrointiin. Yksi kokeilu on osoittanut, että jopa ilman minkäänlaista ympäristörasitusta, varhaisen iän altistuminen kohtuulliselle kortikosteronipitoisuudelle liittyi aikuisten rottien stressinkestävyyteen, kun taas altistuminen suurille annoksille liittyi stressin haavoittuvuuteen.
Toinen mahdollisuus on, että varhaisvaiheen stressin vaikutukset HPA: n toimintaan välittyvät äidin hoidosta. Rotanpentujen toistuva ihmisten käsittely voi saada heidän äitinsä osoittamaan hoitavampaa käyttäytymistä, kuten nuolemista ja hoitoa. Äitiyshoito puolestaan voi parantaa HPA: n toimintaa ainakin kahdella tavalla. Ensinnäkin äidin hoito on ratkaisevan tärkeää normaalin stressin hypo-herkkyysjakson (SHRP) ylläpitämisessä, joka jyrsijöillä on kaksi ensimmäistä eloviikkoa, jolloin HPA-akseli ei yleensä reagoi stressiin. SHRP-ajan ylläpito voi olla kriittinen HPA-kehitykselle, ja äitien erottamisen äärimmäinen stressi, joka häiritsee SHRP: tä, voi johtaa pysyvään HPA-säätelyyn. Toinen tapa, jolla äidin hoito voi vaikuttaa HPA-säätelyyn, on aiheuttaa epigeneettisiä muutoksia jälkeläisissä. Esimerkiksi lisääntyneen äidin nuolemisen ja hoitamisen on osoitettu muuttavan adaptiiviseen stressivasteeseen liittyvän glutokortikoidireseptorigeenin ilmentymistä. Ainakin yhdessä ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa on tunnistettu äidin hermoston aktiivisuusmallit vasteena äidin ja lapsen erottamisen video-ärsykkeisiin liittyväksi vähentyneeseen glukokortikoidireseptorigeenin metylaatioon varhaisen elämän stressistä johtuvan posttraumaattisen stressihäiriön yhteydessä. Silti on selvää, että tarvitaan enemmän tutkimusta sen selvittämiseksi, voidaanko sukupolvien välisten eläinmallien tulokset ulottaa ihmisiin.
Vaikka eläinmallit mahdollistavat kokeellisen manipuloinnin paremman hallinnan, varhaisen elämän stressin vaikutukset HPA-akselin toimintaa ihmisillä on myös tutkittu. Yksi tämäntyyppisessä tutkimuksessa usein tutkittu populaatio on aikuisten lapsen hyväksikäytön uhreja. Aikuisten lapsuuden hyväksikäytön uhrien ACTH-pitoisuudet ovat nousseet vastauksena psykososiaaliseen stressiin verrattuna terveisiin verrokkiin ja masennukseen, mutta ei lapsuuden hyväksikäyttöön.Eräässä tutkimuksessa aikuisten lapsen hyväksikäytön uhreilla, joilla ei ole masennusta, on lisääntynyt ACTH-vaste sekä eksogeeniselle CRF: lle että normaalille kortisolin vapautumiselle. Aikuisten masentuneiden lapsuuden hyväksikäytön uhrien ACTH-vaste eksogeeniselle CRH: lle on tylsä. Tylsä ACTH-vaste on yleinen masennuksessa, joten tämän työn kirjoittajat katsovat, että tämä malli johtuu todennäköisesti osallistujan masennuksesta eikä heidän altistumisestaan varhaisen elämän stressiin.
Heim ja hänen kollegansa ovat ehdotti, että varhaiselämän stressi, kuten lapsuuden väärinkäyttö, voi aiheuttaa HPA-akselin herkistymisen, mikä johtaa erityisesti lisääntyneeseen hermosolujen aktiivisuuteen vasteena stressin aiheuttamaan CRF-vapautumiseen.Jos toistuva altistuminen stressille, herkistynyt HPA-akseli voi jatkaa yli-erityistä CRF: ää hypotalamuksesta. Ajan aivolisäkkeen etuosan CRF-reseptorit säätyvät ajan myötä, aiheuttaen masennusta ja ahdistuneisuusoireita. Tämä ihmisillä tehty tutkimus on yhdenmukaista edellä käsitellyn eläinkirjallisuuden kanssa.
HPA-akseli oli esiintyy varhaisimmissa selkärankaisten lajeissa, ja vahva positiivinen valinta on säilynyt erittäin säilyneenä kriittisten adaptiivisten rooliensa vuoksi.Perinataali ja korva korvaavat voimakkaasti HPA-akselin ohjelmointia. nuorten ympäristö tai ”varhaisen elämän ympäristö”. Äidin stressi ja erilainen omaishoitoaste voivat olla varhaisen elämän vaikeuksia, joiden on osoitettu vaikuttavan syvästi, elleivät pysyvästi, jälkeläisten stressiä ja emotionaalisia säätelyjärjestelmiä. Laajasti tutkittu eläinmalleissa (esim. Nuoleminen ja hoito / rotilla rotilla) äitien hoidon johdonmukaisuudella on osoitettu olevan voimakas vaikutus jälkeläisten neurobiologiaan, fysiologiaan ja käyttäytymiseen. Vaikka äidin hoito parantaa sydämen vastetta, uni / herätysrytmiä ja kasvuhormonin eritystä vastasyntyneellä, se myös estää HPA-akselin aktiivisuuden. Tällä tavoin äidin hoito säätelee negatiivisesti vastasyntyneen stressivastetta muokkaamalla siten hänen alttiuttaan stressille myöhemmässä elämässä. Nämä ohjelmointivaikutukset eivät ole deterministisiä, koska ympäristö, jossa yksilö kehittyy, voi joko sovittaa tai olla ristiriidassa entisen ”ohjelmoidun” ja geneettisesti altistuneen HPA-akselin reaktiivisuuden kanssa. Vaikka HPA-akselin ensisijaiset välittäjät ovat tunnettuja, on vielä selvitettävä tarkka mekanismi, jolla sen ohjelmointia voidaan moduloida varhaisen elämän aikana. Lisäksi evoluutiobiologit kyseenalaistavat tällaisen ohjelmoinnin tarkan adaptiivisen arvon, eli voiko kohonnut HPA-akselin reaktiivisuus antaa suuremman evoluutiokyvyn.
Erilaisia hypoteeseja on ehdotettu pyrittäessä selittämään, miksi varhaisen elämän vaikeudet voivat tuottaa erilaisia tuloksia äärimmäisestä haavoittuvuudesta sietokykyyn myöhemmän stressin edessä. HPA-akselin tuottamien glukokortikoidien on ehdotettu antavan joko suojaavan tai haitallisen roolin riippuen yksilön geneettisistä taipumuksista, varhaisen elämän ympäristön ohjelmointivaikutuksista ja vastaavuudesta tai yhteensopimattomuudesta syntymän jälkeisen ympäristön kanssa. Ennakoiva sopeutumishypoteesi (1), kolmen osuman haavoittuvuuden ja sietokyvyn käsite (2) ja äidin sovitteluhypoteesi (3) yrittävät selvittää, kuinka varhaisen elämän vastoinkäymiset voivat eri tavoin ennustaa haavoittuvuutta tai sietokykyä myöhemmän elämän merkittävän stressin edessä. . Nämä hypoteesit eivät ole toisiaan poissulkevia, vaan pikemminkin läheisesti toisiinsa liittyviä ja yksilöllisiä.
(1) Ennustava sopeutumishypoteesi: tämä hypoteesi on suoraan ristiriidassa diateesistressimallin kanssa, jonka mukaan stressitekijät koko eliniän ajan voivat parantaa psykopatologian kehitystä, kun kynnys ylitetään. Ennakoiva sopeutuminen väittää, että varhainen elämänkokemus indusoi epigeneettisiä muutoksia; nämä muutokset ennustavat tai ”asettavat vaiheen” mukautuville reaktioille, joita hänen ympäristössään vaaditaan. Jos siis kehittyvä lapsi (eli sikiö vastasyntyneelle) altistuu jatkuvalle äidin stressille ja matalalle äidin hoidolle (ts. varhaiselämän vaikeudet), tämä ohjelmoi hänen HPA-akselinsa reagoimaan paremmin stressiin.Tämä ohjelmointi on ennustanut ja mahdollisesti mukautuvaa erittäin stressaavassa, epävarmassa ympäristössä lapsuuden ja myöhemmän elämän aikana. Näiden epigeneettisten muutosten ennustettavuus on ei kuitenkaan lopullinen – riippuen ensisijaisesti siitä, missä määrin yksilön geneettinen ja epigeneettisesti moduloitu fenotyyppi ”vastaa” tai ”ei sovi yhteen” ympäristöönsä (katso: Hypoteesi (2)).
( 2) Kolme osaa käsittele haavoittuvuutta ja sietokykyä: tässä hypoteesissa todetaan, että tietyssä elämän yhteydessä haavoittuvuutta voidaan lisätä kroonisen epäonnistumisen kanssa selviytyä jatkuvista vastoinkäymisistä. Siinä pyritään pohjimmiltaan selvittämään, miksi yksi yksilö voi näennäisesti erottamattomissa olosuhteissa selviytyä stressistä joustavasti, kun taas toinen ei vain selviydy huonosti, vaan voi sen vuoksi kehittää stressiin liittyvän mielenterveyden.Kolme ”osumaa” – kronologinen ja synergistinen – ovat seuraavat: geneettinen taipumus (joka altistaa korkeammalle / matalammalle HPA-akselin reaktiivisuudelle), varhaisen elämän ympäristö (perinataalinen eli äidin stressi ja synnytyksen jälkeinen eli äidin hoito) ja myöhempi elämä ympäristö (joka määrittää ottelun / yhteensopimattomuuden sekä ikkunan neuroplastisista muutoksista varhaisessa ohjelmoinnissa). (Kuva 1) 6 Ottelun / yhteensopimattomuuden käsite on keskeinen tässä evoluutiohypoteesissa. Tässä yhteydessä se selvittää, miksi varhaisen elämän ohjelmointi perinataalinen ja postnataalinen jakso on voitu valita evoluutiomaisesti. Erityisesti HPA-akselin aktivoitumisen erityisillä malleilla yksilö voi olla paremmin varustettu selviytymään vaikeuksista korkean stressin olosuhteissa. Kääntäen, jos henkilö altistuu merkittäville varhaisen elämän vastoinkäymiset, lisääntynyt HPA-akselin reaktiivisuus voi ”sovittaa” hänet ympäristöön, jolle on ominaista alhainen stressi. Jälkimmäinen skenaario voi edustaa sopeutumista varhaisen ohjelmoinnin, geneettisen taipumuksen ja yhteensopimattomuuden vuoksi. Tämä epäsuhta voi sitten ennustaa negatiivisia kehitystuloksia, kuten psykopatologioita myöhemmässä elämässä.
Viime kädessä HPA-akselin säilyttäminen on korostanut sen kriittisiä adaptiivisia rooleja selkärankaisissa, joten myös erilaiset selkärangattomat lajit ajan myötä. HPA-akselilla on selkeä rooli kortikosteroidien tuotannossa, jotka hallitsevat monia aivojen kehityksen puolia ja vastauksia jatkuvaan ympäristöstressiin. Näiden havaintojen avulla eläinmallitutkimus on auttanut tunnistamaan nämä roolit – eläinkehityksen ja evoluution mukauttamisen suhteen. Epävarmoissa ja alkeellisemmissa ajoissa korotettu HPA-akseli on saattanut palvella organismeja saalistajilta ja äärimmäisiltä ympäristöolosuhteilta, kuten sää ja luonnonkatastrofit, kannustamalla muuttoliikettä (ts. Pakenemista), energian mobilisointia, oppimista ( uudet, vaaralliset ärsykkeet) sekä lisääntynyt ruokahalu biokemiallisen energian varastointiin. Nykyaikaisessa yhteiskunnassa HPA-akselin kestävyydellä ja varhaisen elämän ohjelmoinnilla on merkittäviä vaikutuksia odottavien ja uusien äitien sekä henkilöiden, jotka ovat saattaneet kokea merkittäviä varhaisen elämän vaikeuksia, neuvonnassa.