Bernie Macin vaikutteita olivat The Three Stooges ja stand-up-koomikoiden Richard Pryorin ja Redd Foxxin kuunteleminen. Mac aloitti stand-up-koomikkona Chicagon Cotton Clubilla. Kun hän voitti Miller Lite Comedy Searchin 32-vuotiaana, hänen suosionsa koomikkona alkoi kasvaa. HBO: n Def Comedy Jam -tapahtuma työnsi hänet valokeilaan; sen jälkeen kun Martin Lawrence ei kyennyt rauhoittamaan yhä vihamielisempää joukkoa, Mac meni lavalle ja sanoi tunnetusti: ”Minä en pelkää sinua” mothafuckas ”, kertoen yleisölle, että hän ”ei tullut tänne ilman hulluutta”. Macin komedia ja pelottomuus näyttämöllä vahvistivat hänen mainettaan fanien ja kollegoiden kanssa. Mac avasi Dionne Warwickin, Redd Foxxin ja Natalie Colen. Hänellä oli pieni rooli vuoden 1994 House Party 3: ssa setä Vesterinä. Hänellä oli myös lyhytaikainen keskusteluohjelma HBO: lla nimeltä Midnight Mac. Myöhemmin Mac toimi myös vähäisissä rooleissa, Mac soitti Mr. Johnsonia, joka ei ollut hölynpöydän ja ruokasalin omistaja elokuvassa BAPS, ja hän sai ison tauonsa Pastor Cleverinä Ice Cuben 1995 elokuvassa perjantaina. Tuossa roolissa Mac valittiin valikoivasti pelaamaan nimiroolia, The Wiz vuonna 1995 The Wizin Apollo Revivalissa.Macilla oli ensimmäinen päärooli ”Dollar Bill”, typerä, hölynpölyinen klubin omistaja The Players Clubissa. pystyi irtautumaan perinteisestä ”mustan komedian” tyylilajista, sillä hänellä oli rooleja vuoden 2001 Ocean Ocean Remake -versiossa ja hänestä tuli uusi Bosley Charlien enkelien jatko-osalle, Charlien enkelit: Täysi kaasu. Vuonna 2003 hän antoi vaikuttavan esityksen tukijana pahana ”Gin Slagel, The Store Dick” Bad Santa -teoksessa. Hän esiintyi myös elokuvassa Guess Who ?, joka on koominen remake elokuvasta Arvaa kenen tullessa illalliselle, ja esiintyi vuoden 2007 Transformers-elokuvassa automyyjänä ”Bobby Bolivia”. Myöhempinä vuosina hän isännöi todellisuuden televisiota. lahjakkuusnäyttely Last Comic Standing. Hän toimi myös Zuban, Alex Leijonan, kauan kadonneen isän äänenä Madagaskarissa: Escape 2 Africa. Hän esiintyi yhdessä Samuel L.Jacksonin kanssa vuoden 2008 musikaalisessa komediassa Soul Men nimellä ”Floyd Henderson”. Nämä kaksi elokuvaa julkaistiin kuukausia hänen kuolemansa jälkeen. Hänen viimeinen elokuvaroolinsa oli Jimmy Lunchbox vuonna 2009 Disneyn elokuvassa Vanhat koirat, joka julkaistiin vuosi hänen kuolemansa jälkeen. Hän näytteli elokuvassa John Travoltan ja Robin Williamsin rinnalla.
Bernie Mac Transformers-ensi-iltana kesäkuussa 2007.
Vuonna 2001 Fox-verkosto antoi Macille oman Bernie Mac Show -nimisen tv-komediasarjan, joka kuvaa kuvitteellisen version itsestään. Näyttelyssä hänestä tulee yhtäkkiä sisarensa kolmen lapsen huoltaja sen jälkeen, kun hän on siirtynyt kuntoutukseen. Se oli menestys osittain siksi, että sen ansiosta Mac pysyi uskollisena stand up -komedian juurilleen, murtamalla neljännen seinän kommunikoimaan ajatuksistaan. Esitys sisälsi monia parodioita Bernien todellisesta elämästä. Berni, joka varttui Chicagon eteläpuolella, oli Chicago White Soxin fani, ja hän usein piilotti viittauksen suosikkijoukkueeseensa jaksoissaan, mukaan lukien värväämällä sitten White Sox-syöttäjä Jon Garland tekemään vierailijakuvaa. Bernie Macin ”neljän seinän” tekniikka antoi hänelle hetken sydämellistä vilpittömyyttä komediasarjan vuoden 2005 kaudella, kun Bernie istui tavallisessa nojatuolissaan ja edessään yleisöä ennen jakson alkua pukeutumatta pukeutunut White Sox -takki ja korkki, ja onnitteli kotikaupunkiaan Chicago White Soxia ja heidän henkilökuntaansa äskettäisestä World Series -mestaruudesta.
Näyttelyä ei uusittu kauden 2005–2006 jälkeen. Sarjan finaali esitettiin 14. huhtikuuta 2006. Finaali jätti kuitenkin sarjan päätökseen, eikä loppu tarinaan, jossa Bernie ja Wanda yrittivät adoptoida vauvaa, joka oli hylätty muutama jakso aiemmin. Näiden palkintojen ohella näyttely voitti Emmyn ”Erinomaisesta kirjoittamisesta”, Peabody-palkinto erinomaisesta televisio-ohjelmien kirjoittamisesta, joka edistää ihmisarvoa. Hänen hahmonsa Bernie Mac Show -sarjassa sijoittui 47. sijalle TV Guide -operaation kaikkien aikojen 50 suurimmasta TV-isästä.
Vuonna 2004 Bernie Mac näytteli eläkkeellä olevana baseball-pelaajana elokuvassa Mr 3000. Vuoden 2003 National League Championship -sarjassa Mac lauloi ”Take Me Out to the Ball Game” Wrigley Fieldillä Chicago Cubsin johdolla Florida Marlinsin sarjassa 3 otteluista 2: een ja 6. ottelussa 2-0-pistein. tuolloin (seitsemännessä alaosassa olisi pian 3–0). Sen sijaan, että sanoisi ”root, root, root for Cubbies”, Mac sanoi: ”root, root, root for champs !, champs!” Pennut hävisivät pelin Steve Bartman -tapahtuman ja sarjan jälkeen, ja jotkut fanit väittivät, että Mac auttoi jinx-poikia. Mac myönsi myöhemmin, että hän vihasi North Siden poikia koko elämänsä ajan, ollessaan kovaa etelän fania. Siden White Sox, ja hänet nähtiin White Sox ”World Series 2005 -sarjan voiton aikana US Cellular Fieldillä.Mac oli Comedy Centralin kaikkien aikojen 100 suurimman standup-listan numero 72. Mac kertoi 19. maaliskuuta 2007 David Lettermanille CBS: n myöhäisnäyttelyssä, että hän jää eläkkeelle 30-vuotisesta urastaan lopetettuaan komedian kuvaamisen. elokuva, Koko totuus, ei muuta kuin totuus, joten auta minua Mac. ”Aion tehdä edelleen tuotantoani, elokuvani, mutta haluan nauttia elämästäni vähän”, Mac kertoi Lettermanille. ”Kaipasin monia asioita, tiedätkö. Olin katutaiteilija kaksi vuotta. Menin klubeihin vuonna 1977 ja olin tiellä 47 viikkoa vuodesta.”