Antiviraaliset lääkkeet

Antiviraalinen kohdistusMuokkaa

Nykyaikaisen viruslääkkeiden suunnittelun yleinen ajatus on tunnistaa viruksen proteiinit tai proteiinien osat, jotka voidaan poistaa käytöstä. Näiden ”kohteiden” tulisi yleensä olla mahdollisimman erilaiset kuin minkä tahansa proteiinin tai proteiinin osan ihmisessä, sivuvaikutusten todennäköisyyden vähentämiseksi. Kohteiden tulisi myös olla yhteisiä monille viruskannoille tai jopa saman perheen eri viruslajeille, joten yhdellä lääkkeellä on laaja tehokkuus. Esimerkiksi tutkija voi kohdistaa viruksen, mutta ei potilaan, syntetisoimaan kriittiseen entsyymiin, joka on yleinen eri kannoissa, ja nähdä, mitä voidaan tehdä sen toiminnan häiritsemiseksi.

Kun kohteet on tunnistettu , ehdokaslääkkeet voidaan valita joko lääkkeistä, joiden tiedetään jo olevan sopivia vaikutuksia, tai suunnittelemalla ehdokas molekyylitasolla tietokoneavusteisella suunnitteluohjelmalla.

Kohdeproteiinit voidaan valmistaa laboratoriossa. testattavaksi ehdokashoitoilla lisäämällä geeni, joka syntetisoi kohdeproteiinin bakteereihin tai muun tyyppisiin soluihin. Sitten soluja viljellään proteiinin massatuotantoa varten, joka voidaan sitten altistaa erilaisille hoitokandidaateille ja arvioida ”nopean seulonnan” tekniikoilla.

Lähestymistavat viruksen elinkaaren vaiheellaMuokkaa

Virukset koostuvat genomista ja joskus muutamista entsyymeistä, jotka on varastoitu proteiinista (kapsidiksi kutsuttu) kapseliin ja toisinaan peitetty lipidikerroksella (toisinaan kutsutaan ”kirjekuoreksi”). Virukset eivät voi lisääntyä yksin ja levitä sen sijaan alistamalla isäntäsolu tuottamaan kopioita itsestään, mikä tuottaa seuraavan sukupolven.

Tutkijat, jotka työskentelevät tällaisten ”rationaalisten lääkesuunnittelu” -strategioiden parissa viruslääkkeiden kehittämiseksi, ovat yrittäneet hyökätä viruksia niiden elinkaaren kaikissa vaiheissa. Joidenkin sienilajien on todettu sisältävän useita antiviraalisia kemikaaleja, joilla on samanlaiset synergistiset vaikutukset. Hedelmäkappaleista eristetyillä yhdisteillä ja erilaisten sienien suodoksilla on laajakirjoinen antiviraalinen vaikutus, mutta tällaisten yhdisteiden kuten etulinjan viruslääkkeiden onnistunut tuotanto ja saatavuus on pitkä matka . Viruksen elinkaaren yksityiskohdat vaihtelevat viruksen tyypin mukaan, mutta niillä kaikilla on yleinen malli:

1. Kiinnitys isäntäsoluun.
2. Virusgeenien vapautuminen ja mahdollisesti entsyymit isäntäsoluun.
3. Viruskomponenttien replikaatio isäntäsolukoneilla.
4. Viruskomponenttien kokoaminen täydellisiin viruspartikkeleihin.
5. viruspartikkelit tartuttamaan uusia isäntäsoluja.

Ennen solujen syöttämistäMuokkaa

Yksi virusten vastainen strategia on häiritä viruksen kykyä tunkeutua kohdesoluun. Viruksen on suoritettava tämä vaiheiden läpi, aloittaen sitoutumisesta isäntäsolun pinnalla olevaan spesifiseen ”reseptorimolekyyliin” ja päättyen siihen, että virus ”päällystyy” solun sisällä ja vapauttaa sen sisällön. Virusten, joilla on lipidivaippa, on myös sulattava kirjekuori kohdesoluun tai rakkulaan, joka kuljettaa ne soluun, ennen kuin ne voivat päällystää.

Tämä viruksen replikaation vaihe voidaan estää kahdella tavalla:

1. Käyttämällä aineita, jotka matkivat virukseen liittyvää proteiinia (VAP) ja sitoutuvat solureseptoreihin. Tämä voi sisältää VAP-anti-idiotyyppisiä vasta-aineita, reseptorin luonnollisia ligandeja ja anti-reseptorin vasta-aineita.
2. Käyttämällä aineita, jotka matkivat solureseptoria ja sitoutuvat VAP: ään. Tämä sisältää anti-VAP-vasta-aineita, reseptorin anti-idiotyyppisiä vasta-aineita, vieraita reseptoreita ja synteettisiä reseptoreita.

Tämä lääkkeiden suunnittelustrategia voi olla erittäin kallista, ja koska anti-idiotyyppisten lääkkeiden muodostusprosessi vasta-aineet ovat osittain kokeiluja ja virheitä, se voi olla suhteellisen hidas prosessi, kunnes tuotetaan riittävä molekyyli.

Entry inhibitorEdit

Hyvin varhainen virusinfektion vaihe on viruksen sisäänpääsy, kun virus kiinnittyy isäntäsoluun ja tulee siihen. HIV: n torjumiseksi kehitetään useita ”pääsyä estäviä” tai ”pääsyä estäviä” lääkkeitä. HIV kohdistaa voimakkaimmin immuunijärjestelmän valkoiset verisolut, jotka tunnetaan nimellä ”auttaja-T-solut”, ja tunnistaa nämä kohdesolut T-solupintareseptorien kautta, joita kutsutaan CD4: ksi ja ”CCR5: ksi”. CD4-reseptori ei ole estänyt HIV: tä tartuttamasta auttaja-T-soluja, mutta tutkimusta jatketaan yrittämällä häiritä HIV: n sitoutumista CCR5-reseptoriin siinä toivossa, että se on tehokkaampi.

HIV tartuttaa solun kautta fuusio solukalvon kanssa, joka vaatii kaksi erilaista solumolekyylistä osallistujaa, CD4: n ja kemokiinireseptorin (erilainen solutyypistä riippuen) .Lähestymistavat tämän viruksen / solufuusion estämiseen ovat osoittaneet lupauksia estää viruksen pääsy soluun.Ainakin yksi näistä pääsyn estäjistä – biomimeettinen peptidi nimeltä Enfuvirtide tai tuotenimi Fuzeon – on saanut FDA: n hyväksynnän ja on ollut käytössä jonkin aikaa. Yksi tehokkaan pääsyä estävän tai sisääntuloa estävän aineen käytöstä on mahdollisesti se, että se ei ehkä ainoastaan estä viruksen leviämistä tartunnan saaneen yksilön sisällä, vaan myös leviämisen tartunnan saaneelta yksilöltä.

Yksi mahdollinen etu viruksen sisäänpääsyn estämisessä (toisin kuin tällä hetkellä hallitseva virusentsyymin eston lähestymistapa) on, että viruksen voi osoittautua vaikeammaksi kehittää vastustuskykyä tälle hoidolle kuin virukselle entsymaattisten protokollien mutaatioon tai kehittämiseen.

Päällystämätön inhibiittoriMuokkaa

Päällystämättömän estäjiä on myös tutkittu.

Amantadiinia ja rimantadiinia on otettu käyttöön influenssan torjunnassa. Nämä aineet vaikuttavat tunkeutumiseen ja päällystämättömyyteen.

Pleconaril toimii tavallista kylmää aiheuttavia rinoviruksia vastaan estämällä tasku viruksen pinnalla, joka kontrolloi päällystämistä. Tämä tasku on samanlainen useimmissa rhinovirus- ja enterovirusten kannoissa, mikä voi aiheuttaa ripulia, aivokalvontulehdusta, sidekalvotulehdusta ja enkefaliittia.

Jotkut tutkijat ovat todenneet, että rokote rinoviruksia vastaan, joka on tavallisen kylmän pääasiallinen syy Rokotteet, jotka yhdistävät kymmeniä rinoviruksen lajikkeita kerralla, stimuloivat tehokkaasti viruslääkkeitä hiirissä ja apinoissa, tutkijat ovat raportoineet Nature Communicationsissa vuonna 2016.

Rinovirukset ovat yleisin syy yleiseen kylmä; muut virukset, kuten hengitystiesyntysaalivirus, paragripuvirus ja adenovirukset, voivat myös aiheuttaa niitä. Rhinovirukset pahentavat myös astmakohtauksia. Vaikka rinoviruksia on monenlaisia, ne eivät ajaudu samassa määrin kuin influenssavirukset. 50 inaktivoidun rinovirustyypin seoksen tulisi kyetä stimuloimaan neutraloivia vasta-aineita niitä kaikkia vastaan jossain määrin.

Virussynteesin aikanaEdit

Toinen lähestymistapa on kohdistaa virusta syntetisoivat prosessit. komponentit viruksen tunkeutumisen jälkeen soluun.

Reverse transcriptionEdit

Yksi tapa tehdä tämä on kehittää nukleotidi- tai nukleosidianalogit, jotka näyttävät RNA: n tai DNA: n rakennuspalikoilta, mutta deaktivoivat entsyymit, jotka syntetisoivat RNA: n tai DNA: n, kun analogi on sisällytetty. Tämä lähestymistapa liittyy yleisemmin käänteiskopioijaentsyymin (RNA – DNA) estämiseen kuin ”normaaliin” transkriptaasiin (DNA – RNA).

Ensimmäinen onnistunut viruslääke, asikloviiri, on nukleosidianalogi ja on tehokas herpesvirusinfektioita vastaan. Ensimmäinen HIV: n hoitoon hyväksytty viruslääke tsidovudiini (AZT) on myös nukleosidianalogi.

Parempi tieto käänteiskopioijaentsyymin toiminnasta on johtanut parempiin nukleosidianalogeihin HIV-infektioiden hoidossa. Yksi näistä lääkkeistä, lamivudiini, on hyväksytty hepatiitti B: n hoitoon, joka käyttää käänteistranskriptaasia osana replikointiprosessiaan. Tutkijat ovat edenneet pidemmälle ja kehittäneet estäjiä, jotka eivät näytä nukleosidilta, mutta voivat silti estää käänteiskopioijaentsyymin.

Toinen HIV-viruslääkkeille harkittavaksi kohteeksi kuuluu RNaasi H – joka on käänteistranskriptaasin komponentti, joka hajottaa syntetisoidun. DNA alkuperäisestä virus-RNA: sta.

IntegraseEdit

Toinen kohde on integraasi, joka integroi syntetisoidun DNA: n isäntäsolun genomiin.

TranscriptionEdit

Kun viruksen genomi alkaa toimia isäntäsolussa, se tuottaa sitten messenger RNA (mRNA) -molekyylit, jotka ohjaavat virusproteiinien synteesiä. MRNA: n tuotanto aloitetaan proteiineilla, jotka tunnetaan transkriptiotekijöinä. Useita viruslääkkeitä suunnitellaan nyt estämään transkriptiotekijöiden kiinnittyminen virus-DNA: han.

Translation / antisenseEdit

Genomiikka ei ole vain auttanut löytämään kohteita monille viruslääkkeille, vaan se on myös antanut perustan täysin uudentyyppinen lääke, joka perustuu ”antisense” -molekyyleihin. Nämä ovat DNA- tai RNA-segmenttejä, jotka on suunniteltu täydentävänä molekyylinä viruksen genomien kriittisille osioille, ja näiden antisense-segmenttien sitoutuminen näihin kohdelohkoihin estää näiden genomien toiminnan. On otettu käyttöön fosforotioaatin antisense-lääke nimeltä fomivirsen, jota käytetään hoitamaan opportunistisia silmäinfektioita AIDS-potilailla, joita sytomegalovirus aiheuttaa, ja muita antisense-viruslääkkeitä on kehitteillä. Antisense-rakennetyyppi, joka on osoittautunut erityisen arvokkaaksi tutkimuksessa, on morfolino-antisense.

Morfolino-oligoja on käytetty useiden virustyyppien kokeelliseen tukahduttamiseen:

• kalikivirukset
• flavivirukset (mukaan lukien WNV)
• dengue
• HCV
• koronavirukset

Translation / ribozymesEdit

Vielä yksi genomista innoittama viruslääke on joukko lääkkeitä ribotsyymeillä, jotka ovat entsyymejä, jotka pilkkovat virus-RNA: n tai DNA: n valikoiduissa kohdissa. Luonnollisella tavalla ribotsyymejä käytetään osana viruksen valmistussekvenssiä, mutta nämä synteettiset ribotsyymit on suunniteltu leikkaamaan RNA ja DNA sellaisissa paikoissa, jotka estävät ne.

Ribotsyymi, joka on viruslääke hepatiitti C: n hoitamiseksi, on ribotsyymilääkkeitä kehitetään HIV: n hoitamiseksi. Mielenkiintoinen muunnelma tästä ajatuksesta on geneettisesti muunnettujen solujen käyttö, jotka voivat tuottaa räätälöityjä ribotsyymejä. Tämä on osa laajempaa pyrkimystä luoda geneettisesti muunnettuja soluja, jotka voidaan injektoida isäntään patogeenien torjumiseksi luomalla erikoistuneita proteiineja, jotka estävät viruksen replikaation viruksen elinkaaren eri vaiheissa.

Proteiinin käsittely ja kohdentaminenMuokkaa

Häiriö translaation jälkeisiin modifikaatioihin tai virusproteiinien kohdentamiseen solussa on myös mahdollista.

Proteaasin estäjätMuokkaa

Jotkut virukset sisältävät entsyymin, joka tunnetaan proteaasina joka leikkaa virusproteiiniketjut erilleen, jotta ne voidaan koota lopulliseen kokoonpanoonsa. HIV sisältää proteaasin, ja niin on tehty huomattavaa tutkimusta ”proteaasin estäjien” löytämiseksi hyökkäämään HIV: hen sen elinkaaren tässä vaiheessa. Proteaasin estäjät tulivat saataville 1990-luvulla ja ovat osoittautuneet tehokkaiksi, vaikka niillä voi olla epätavallisia sivuvaikutuksia, esimerkiksi aiheuttamalla rasvan kertymistä epätavallisiin paikkoihin. Parannettuja proteaasi-inhibiittoreita on nyt kehitteillä.

Proteaasin estäjiä on myös havaittu luonnossa. Shiitake-sienestä (Lentinus edodes) eristettiin proteaasinestäjä. Tämän läsnäolo voi selittää Shiitake-sienen havaitun antiviraalisen aktiivisuuden in vitro.

Pitkä dsRNA-heliksin kohdentaminenEdit

Useimmat virukset tuottavat pitkiä dsRNA-heliksejä transkription ja replikaation aikana. Sitä vastoin infektoimaton nisäkässolut tuottavat transkription aikana yleensä alle 24 emäsparin dsRNA-kierteitä. DRACO (kaksisäikeinen RNA-aktivoitu kaspaasioligomerisaattori) on ryhmä kokeellisia viruslääkkeitä, jotka kehitettiin alun perin Massachusettsin teknillisessä instituutissa. Soluviljelmässä DRACO: n raportoitiin olevan laajakirjoinen teho monille tarttuville viruksille, mukaan lukien dengue-flavivirus, Amapari- ja Tacaribe arenavirus, Guama-bunyavirus, H1N1-influenssa ja rinovirus, ja sen havaittiin lisäksi olevan tehokas influenssaa vastaan in vivo vieroitetuissa hiirissä. tartunnan saaneet nisäkässolut, jättäen tarttumattomat solut vahingoittumattomiksi. DRACO aiheuttaa solukuoleman apoptoosin viimeisillä vaiheilla reitti, jossa kompleksit, jotka sisältävät solunsisäisiä apoptoosin signalointimolekyylejä, sitovat samanaikaisesti useita procaspaaseja. Prokaspaasit transaktivoituvat pilkkomalla, aktivoivat kaspaadissa lisää kaspaaseja ja pilkkovat erilaisia soluproteiineja tappamalla siten solun.

AssemblyEdit

Rifampisiini toimii kokoonpanovaiheessa.

Release phaseEdit

Viruksen elinkaaren viimeinen vaihe on valmiiden virusten vapauttaminen isäntäsolusta, ja myös viruslääkkeiden kehittäjät ovat kohdentaneet tämän vaiheen. Kaksi lääkettä nimeltä zanamiviiri (Relenza) ja oseltamiviiri (Tamiflu), jotka on äskettäin otettu käyttöön influenssan hoidossa, estävät viruspartikkeleiden vapautumisen estämällä influenssavirusten pinnalta löydetyn neuraminidaasi-nimisen molekyylin ja näyttävät myös olevan vakio koko laaja valikoima flunssakantoja.

Immuunijärjestelmän stimulaatioMuokkaa

Sen sijaan, että hyökkättäisit suoraan viruksiin, virusten torjunnan toinen taktiikka sisältää rohkaisua elimistön immuunijärjestelmä hyökätä heitä vastaan. Jotkut tämäntyyppiset viruslääkkeet eivät keskity tiettyyn patogeeniin, vaan stimuloivat immuunijärjestelmää hyökkäämään useisiin patogeeneihin.

Yksi tunnetuimmista näistä Huumeiden luokka ovat interferonit, jotka estävät virussynteesiä tartunnan saaneissa soluissa. Yksi ihmisen interferonin muoto nimeltä ”interferoni alfa” on vakiintunut osaksi hepatiitti B: n ja C: n tavanomaista hoitoa, ja muita interferoneja tutkitaan myös hoitona erilaisille sairauksille.

Tarkempi lähestymistapa on syntetisoida vasta-aineita, proteiinimolekyylejä, jotka voivat sitoutua patogeeniin ja merkitä sen immuunijärjestelmän muiden elementtien hyökkäyksille. Kun tutkijat ovat tunnistaneet tietyn kohteen taudinaiheuttajassa, he voivat syntetisoida määriä identtisiä ”monoklonaalisia” vasta-aineita kyseisen tavoitteen yhdistämiseksi.Nyt myydään monoklonaalista lääkettä, joka auttaa torjumaan vauvojen hengityselinten syntsyyttivirusta, ja tartunnan saaneista henkilöistä puhdistettuja vasta-aineita käytetään myös hepatiitti B: n hoitona.