Monet Angelmanin oireyhtymän ominaispiirteet johtuvat UBE3A-nimisen geenin toiminnan menetyksestä. Ihmiset perivät yleensä yhden kopion UBE3A-geenistä kustakin vanhemmasta. Tämän geenin molemmat kopiot ovat päällä (aktiivisia) monissa kehon kudoksissa. Tietyillä aivojen alueilla kuitenkin aktiivinen on vain ihmisen äidiltä peritty kopio (äidin kopio). Tämän vanhemman spesifisen geeniaktivaation aiheuttaa ilmiö, jota kutsutaan genomiksi. Jos UBE3A-geenin äidin kopio menetetään kromosomimuutoksen tai geenimutaation takia, henkilöllä ei ole aktiivisia kopioita geenistä joissakin aivojen osissa.
Useita erilaisia geneettisiä mekanismeja 
voi inaktivoida tai poistaa UBE3A-geenin äidin kopion. Useimmat Angelmanin oireyhtymätapaukset (noin 70 prosenttia) esiintyvät, kun äidin kromosomin 15 segmentti, joka sisältää tämän geenin, poistetaan . Muissa tapauksissa (noin 11 prosenttia) Angelmanin oireyhtymä johtuu UBE3A-geenin äidin kopion mutaatiosta. 15 isältään (isän kopiot) kummankin vanhemman yhden kopion sijaan. Tätä ilmiötä kutsutaan isän uniparentaaliseksi disomiaksi . Harvoin Angelmanin oireyhtymä voi johtua myös kromosomien uudelleenjärjestelystä, jota kutsutaan translokaatiosta, tai mutaatiosta tai muusta virheestä DNA-alueella, joka kontrolloi UBE3A-geenin aktivaatiota. Nämä geneettiset muutokset voivat epänormaalisti sammuttaa (inaktivoida) UBE3A: n tai muut geenit kromosomin 15 äidin kopiossa.
Angelmanin oireyhtymän syitä ei tunneta 10-15 prosentilla sairastuneista. Muut geenit tai kromosomit sisältävät muutokset voivat olla vastuussa häiriöstä näissä tapauksissa.
Joillakin ihmisillä, joilla on Angelmanin oireyhtymä, OCA2-nimisen geenin menetys liittyy vaaleanvärisiin hiuksiin ja vaaleaan ihoon . OCA2-geeni sijaitsee kromosomin 15 segmentillä, joka poistetaan usein ihmisillä, joilla on tämä häiriö. OCA2-geenin menetys ei kuitenkaan aiheuta muita oireita Angelmanin oireyhtymästä. Tästä geenistä tuotettu proteiini auttaa määrittämään ihon, hiusten ja silmien värin (pigmentaation).