Akvageeninen urtikaria: diagnoosi- ja hoitohaasteet

Johdanto

Vesi on arjen jokapäiväisessä elämässämme ja sitä pidetään yleensä vaarattomana, mutta joillekin potilaille vesi on suurten lähteiden lähde epämukavuus. Aquagenic urticaria (AU), fyysisen urtikarian muoto, jota esiintyy iholle altistettaessa vettä, mukaan lukien hiki ja kyyneleet, kuvailivat kirjallisuudessa ensimmäisen kerran vuonna 1964 Shelley ja Rawnsley.1 Viimeisimmät urtikariaa koskevat Maailman allergiajärjestön ohjeet luokittelevat nyt AU: n indusoituva kroonisen urtikarian tyyppi, kun taas tämä tila ja muut fyysiset urtikaria ryhmiteltiin aiemmin niiden indusoitavan luonteen vuoksi erityisillä fysikaalisilla ärsykkeillä.2 Tässä katsauksessa käytämme molempia termejä, indusoitavaa urtikariaa ja fyysistä urtikariaa synonyyminä AU: n kuvaamiseksi. Vaikka AU on hyvin harvinaista, kirjallisuudessa on raportoitu ~ 50 tapausta tämän arvostelun kirjoittamisen aikaan, se aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta sairastuneille potilaille.

Kirjallisuudessa ilmoitetuista rajallisista tapauksista näyttää olevan korkeampi esiintyvyys naisilla, joilla tauti alkaa, esiintyy tyypillisesti murrosikään tai puberteettikauden aikana. Lapsuudessa alkaneesta taudista on kuitenkin raportoitu.3 Vaikka useimmat tapaukset näyttävät luonteeltaan satunnaisilta, perhetaudista on raportoitu useita tapauksia.4–6 Yhdessä perhekohortissa esiintyi samanaikaisesti esiintyvää Bernard – Soulierin oireyhtymää sairastuneilla potilailla. , lisäämällä siihen liittyvän geneettisen paikan mahdollisuutta AU: lle; AU: lle ei kuitenkaan ole toistaiseksi tunnistettu spesifistä geeniä tai lokusta. 7 AU: ta on myös harvoin raportoitu systeemisten sairauksien, mukaan lukien HIV-infektio, ja kilpirauhasen piilevän papillaarisen karsinooman yhteydessä.8,9

AU: n mekanismi on huonosti ymmärretty. 1960-luvulla Shelley ja Rawnsley ehdottivat ensimmäistä mekanismia; He olettivat, että vesi reagoi talin tai talirauhasten kanssa muodostaen myrkyllisen aineen, joka stimuloi syöttösolujen degranulaatiota ja sen jälkeistä histamiinin vapautumista, mikä johtaa urtikariaalisten vaurioiden kehittymiseen.1 Vuonna 1981 Tkach oletti, että AU: n mekanismi liittyy äkillisiin hiusrakkuloita ympäröivän osmoottisen paineen muutokset, jotka johtavat lisääntyneeseen veden passiiviseen diffuusioon.10 Tämä äkillinen paineen muutos johtaa epäsuoraan urtikarian provokaatioon. Viime aikoina Gallo et ai. Ovat kuvanneet paikallistuneen AU: n epilaation jälkeen, jotka näyttävät vahvistavan Tkachin hypoteesin. 11,12 Toinen ehdotettu mekanismi sisältää vesiliukoisten antigeenien esiintymisen orvaskedessä, joka liukenee ja diffundoituu dermiksen yli histamiinin vapautumisen seurauksena. .13 Luongin ja Nguyenin tuoreempi tutkimus vuonna 1998 ehdottaa kuitenkin mekanismia, joka voi olla täysin riippumaton histamiinin vapautumisesta; He raportoivat useista AU-potilaista, joiden histamiinitasot eivät nousseet altistettaessa vedelle, mikä oli riittävä urtikarian indusoimiseksi.3 Käytetyn määrityksen herkkyydestä riippuen plasman histamiinipitoisuuden nousua ei ehkä ole havaittu riittävästi potilaille. Siitä huolimatta histamiinista riippumaton mekanismi on edelleen ajateltavissa sen havainnon perusteella, että esikäsittely skopolamiinilla (asetyylikoliiniantagonisti) ennen kosketusta veden kanssa voi estää ruohonmuodostuksen.14 Selvän patogeneesin puuttuminen AU: lle on osaltaan vaikeuttanut näyttöön perustuvien ehdotusten tekemistä. hoidot sairastuneille potilaille.

Kliininen esitys

AU-potilailla esiintyy tyypillisiä 1–3 mm: n follikulosentrisiä hampaita ja ympäröiviä 1–3 cm: n punoituksia 20–30 minuutin kuluessa ihokosketuksesta. Veden kanssa.1 Potilaat voivat kokea myös siihen liittyviä oireita, kuten kutinaa, polttamista ja epämiellyttävää pistelyä.1 Virtsarakon vauriot häviävät tyypillisesti 30–60 minuutin kuluessa siitä, kun vesikontakti lopetetaan ihon kanssa. Vaurioita esiintyy yleisimmin rungossa ja olkavarrissa, mikä säästää yleensä kämmenet ja pohjat. Vaikuttavat alueet ovat yleensä vastustuskykyisiä toistuville stimulaatioille useita tunteja. Potilailla voi harvoin olla systeemisiä oireita, kuten hengityksen vinkumista tai hengenahdistusta. 3,8

AU: lla on myös joitain harvinaisia kliinisiä esityksiä. Vaikka nokkosihottuman uskotaan esiintyvän vastauksena mihin tahansa AU: n vesimuotoon, on raportoitu potilaista, joilla on ollut reaktioita veden suolapitoisuudesta riippuen. Esimerkiksi potilas reagoi vesijohtoveteen, lumeen ja hikiin, mutta voisi silti uida meressä ilman urtikariaa. 11,15 Potilailla, joilla sarveiskerroksen paksuus on pienentynyt epilaation tai iholle altistumisen jälkeen orgaanisille liuottimille, voi esiintyä liioiteltu urtikariaalinen vaste veteen. 3,10 Lisäksi AU-potilailla, joilla on siihen liittyvä systeeminen sairaus, urtikariaalinen vaste näyttää olevan usein dramaattisempi, koostuen suurista edematoottisista plakkeista eikä klassisista pistemäisistä perifollikulaarisista whealsista.8,9

Diagnostiset haasteet

AU: n diagnoosi perustuu pitkälti toistuvaan urtikariaan veden altistumisen jälkeen yhdessä vesialtistustestin kanssa. Testi voidaan antaa monin eri tavoin; Vakiomenetelmänä on kuitenkin levittää vettä huoneenlämmössä liinalle ja levittää tämä kostea kangas potilaan iholle 20 minuutiksi, jolloin nokkosihottuma osoittaa positiivisen testin. 2 Potilaan iholle levitetyn veden lämpötila on tärkeä, koska merkittävä altistuminen lämmölle tai kylmälle voi mahdollisesti aiheuttaa muita fyysisiä nokkosihottumia, mikä antaa väärän positiivisen tuloksen. Fyysisen tutkimuksen tulisi myös keskittyä dermatografian testaamiseen ja mahdollisten systeemisten oireiden, kuten hengityksen vinkumisen, etsimiseen. Laboratorioarvioinnissa seerumin immunoglobuliini E -tason tulisi olla normaali, mikä voi auttaa erottamaan AU: n immunoglobuliini E -välitteisestä allergisesta reaktiosta. Kun potilailla on angioedeema ja nokkosihottuma, saattaa olla hyödyllistä tutkia angioedeeman etiologiaa tarkistamalla C1-esteraasin estäjän taso. Perinnöllisen ja hankitun angioedeeman mukana on vain angioedeema ja toiminnallisen C1-esteraasin estäjän tason tulisi olla normaali. On tärkeää huomata, että seerumin histamiinipitoisuudet voivat nousta tai olla nostamatta vedelle altistumisen jälkeen.3 Lopuksi AU: n histopatologia on yhdenmukaista epäspesifisen urtikarian kanssa; siksi sillä ei ole merkitystä diagnoosin ohjaamisessa.

AU: n diagnosoinnin suurin haaste on tämän tilan erottaminen muun tyyppisestä fyysisestä nokkosihottumasta (esim. kolinerginen urtikaria, lämmön nokkosihottuma, kylmä nokkosihottuma, paine nokkosihottuma ja liikunnan aiheuttama nokkosihottuma). Potilaat on testattava provosoivasti näiden erityistyyppien suhteen. Kolinergisen urtikarian vauriot näyttävät erittäin samanlaisilta kuin AU: n, mutta ne syntyvät vastauksena kolinergisiin ärsykkeisiin (ts. Sisäisen ruumiinlämpötilan nousuun), kuten liikunta, hikoilu, stressaavat tunteet tai mausteisen ruoan syöminen. Siksi kolinergisen urtikarian tulos on negatiivinen vastauksena huoneenlämpötilan vesialtistukseen.2 On kuitenkin mahdollista, vaikkakin harvinaista, että potilailla on samanaikaisesti fyysisiä urtikariaa, mikä voi edelleen monimutkaistaa diagnostista prosessia. 16, 17, esimerkiksi Bayle et ai. kuvasi tapauksen naisesta, jolla oli AU, dermatografia ja kolinerginen urtikaria ja jonka kolinerginen urtikaria reagoi suun kautta otettavaan setiritsiiniin, mutta ilman AU: n häviämistä. erottaa nämä olosuhteet huolellisella arvioinnilla ja asianmukaisella testauksella (taulukko 1).

Taulukko 1 Vesiviljävän urtikarian erotusdiagnoosi Huomautus: Mukautettu Komarow HD, Arceo S, Young M, Nelson C, Metcalfe DD -sovelluksista. Dissosiaatio historian ja altistuksen välillä potilailla, joilla on fyysinen nokkosihottuma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2 (6): 786–790. Tekijänoikeudet 2014, Elsevierin luvalla.18 Lyhenne: UV, ultravioletti.

Eri diagnoosien luomisessa on otettava huomioon myös AU: n kliiniset alatyypit. Akvageeninen kutina on tila, jossa potilaalle kehittyy kutinaa ilman ihovaurioita vedelle altistumisen jälkeen.19 Toisin kuin AU, akvageeninen kutina liittyy polysytemia veraan eikä reagoi tavanomaisiin AU-hoitoihin. Suolasta riippuvainen AU on tila, joka on spesifinen veden suolapitoisuudelle. Sellaisena potilailla kehittyy nokkosihottuma vasteena merivedelle (ja 3,5-prosenttiselle NaCl-liuokselle, joka on iso-osmolaarinen merivedelle), mutta ei vesijohtovettä tai hyperosmolaarista ja ionitonta liuosta, kuten 20-prosenttista glukoosia. 12 Useissa raporteissa kuvataan lokalisoitu versio suolasta riippuvan AU: n määrä nuorilla naisilla. 11,12,15. Lopuksi on tärkeää kysyä potilailta perhehistoriasta, koska on raportoitu kohorttia familiaalisen AU: n kanssa.

Johtamisen haasteet

Koska vesi on AU: n syy-tekijä, loukkaavan aineen yksinkertainen välttäminen on potilaille epäkäytännöllinen, toisinaan mahdoton tehtävä. AU: han on käytetty vuosien varrella erilaisia hoitomuotoja vaihtelevalla tehokkuudella, ja tarkastelemme nykyisiä hoitovaihtoehtoja täällä (taulukko 2).

Taulukko 2 Vesiviljyvän urtikarian hoitovaihtoehdot Huomaa: Mukautettu McGee JS: n, Kirkorian AY: n, Pappert AS: n, Milgraum SS: n toimesta. Nuori poika, jolla on nokkosihottuma veteen: Katsaus vesiviljyvän urtikarian nykyisiin hoitoihin. Pediatr Dermatol. 2014; 31 (1): 116–117. Tekijänoikeudet 2011 Wiley Periodicals, Inc.22 Lyhenteet: AU, aquagenic urticaria; HIV, ihmisen immuunikatovirus, UV, ultravioletti.

Urtikaria-oireet, kuten valan muodostuminen ja kutina, uskotaan ainakin osittain välittävän histamiinin vaikutukset H1-reseptoriin. Siksi AU: n ensilinjan hoito koostuu yleensä suun kautta otettavista H1-antihistamiineista. Ensimmäisen sukupolven H1-antihistamiineilla on merkittäviä sedatiivisia ja antikolinergisiä sivuvaikutuksia; nämä haittavaikutukset voivat jatkua paljon kauemmin kuin terapeuttinen, kutinaa estävä vaikutus, joka kestää vain ~ 4–6 tuntia.2 Tästä syystä suositellaan uudempia, toisen sukupolven H1-antihistamiineja, joilla on vähemmän keskushermoston masennusta, mutta vaikutusaika on pidempi. Vaikka on ollut tutkimuksia, jotka osoittavat toisen sukupolven H1-antihistamiinien tehokkuuden verrattuna ensimmäisen sukupolven H1-antihistamiineihin kroonista spontaania urtikariaa sairastavilla potilailla, tähän mennessä ei ole tehty vastaavia tutkimuksia AU-potilaista. Parhaimmillaan anekdotiraportit osoittavat, että monilla AU-potilailla ei saavuteta oireenmukaista hallintaa pelkästään suun kautta otettavien antihistamiinien avulla. 1,3–5,20

H2-antihistamiinien käyttöä AU: n hoidossa on vielä vähemmän tietoa . H2-reseptorien ei yleensä katsota osallistuvan urtikarian patogeneesiin. Eräässä tutkimuksessa H2-antihistamiinit yhdessä H1-antihistamiinien kanssa ovat kuitenkin osoittaneet jonkin verran vaikutusta vähentääkseen valasvasteita dermatografisilla potilailla, vaikkakaan ilman mitään oireiden lieventämistä.21 Siksi H2-antihistamiinien lisäämistä H1-antihistamiineihin voidaan harkita. H1 antihistamiiniresistentit AU-tapaukset. Antikolinergisiä lääkkeitä, kuten skopolamiinia, voidaan myös pitää adjuvanttina H1-antihistamiineilla urtikariaalisen vasteen vähentämiseksi tietyissä tapauksissa.14

Terapeuttisilla lääkkeillä, joilla on ajankohtaisia esteitä, on saatu lupaavia tuloksia paremmilla turvallisuusprofiileilla verrattuna suun hoidot. Öljy vedessä -emulsioiden ja vaseliinia sisältävien voiteiden levittäminen ennen uimista tai muuta altistumista vedelle on osoitettu vähentävän tai kokonaan poistavan urtikariaa joillakin potilailla. 16,22 Tätä vaihtoehtoa tulisi kokeilla ensin, etenkin lapsipotilailla. , estämään antihistamiinien käytön mahdolliset haittavaikutukset.

Kun suun kautta annettavat ja paikalliset hoidot eivät ole riittäviä, valohoidolla voi olla merkitystä, mukaan lukien Psoralensin ultraviolettisäteily A ja ultraviolettisäteily B, joiden on raportoitu ratkaisevan. AU: n oireita joissakin tapauksissa. 23, 24 Psoralens-ultraviolettisäteilyä A on käytetty myös yhdessä antihistamiinihoidon kanssa, jolla on hyvä vaste. iho, mikä johtaa vähentyneeseen veden tunkeutumiseen. 3

Lopuksi on olemassa tapausraportteja, jotka tukevat stanozololin ja selektiivisen serotoniinin uusiutumista estäjät AU: n hoidossa. Stanozololi on anabolinen steroidi ilman merkittäviä androgeenisiä sivuvaikutuksia; sen on osoitettu lisäävän normaalien C1-esteraasin estäjien määrää perinnöllisen angioödeeman hoidossa. Yhdellä miespuolisella potilaalla, jolla oli AU ja siihen liittyviä systeemisiä oireita, 10 mg stanozololia päivässä onnistui hallitsemaan oireitaan.8 Toinen potilas, jolla oli migreenin kaltaista päänsärkyä altistettaessa vettä yhdessä urtikarian kanssa, pystyi saavuttamaan oireenmukaisen hallinnan lisäämällä selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä antihistamiinien ja antikolinergien lääkitysohjelmassaan.26 Tämä herättää mielenkiintoisen mahdollisuuden serotoniinin osallistumiseen AU: n patogeneesiin.

Päätelmä

Vaikka vesi voi olla näennäisesti vaaraton aine on useimmille meistä, on potilaita, jotka kärsivät vedelle altistumisen sivuvaikutuksista. Vesipitoisuuden aiheuttama nokkosihottuman kliininen historia sekä vesialtistustestin positiiviset tulokset ovat avain AU: n diagnosointiin. On kriittistä erottaa AU muista fyysisistä urtikarioista. Siksi huolellinen arviointi on välttämätöntä muiden fyysisten ärsykkeiden sulkemiseksi pois, jotka voivat jäljitellä pelkästään veden vaikutuksia. Potilaiden on ehkä tehtävä muita taulukossa 1 kuvattuja testejä kliinisestä skenaariosta riippuen, jotta lääkäri pääsee AU-diagnoosiin.

AU-mekanismin ymmärtämisessä on vielä parantamisen varaa, mikä voi johtaa enemmän näyttöön perustuviin, tehokkaampiin hoitostrategioihin potilaille. Tällä hetkellä näiden potilaiden kulmakivihoito ei kuitenkaan sisällä toisen sukupolven H1-antihistamiineja. Vaikka tällä hetkellä on olemassa useita hoitovaihtoehtoja, mukaan lukien muut oraaliset aineet, paikalliset aineet ja valohoito, niiden tehokkuudesta ei ole vahvaa näyttöä. Jotkut potilaat saattavat olla tulenkestäviä aiemmin kuvatulle lääketieteelliselle hoidolle, ja heidän on silti luotettava vesialtistuksen minimointiin rajoittamalla uintiaikaa ja välttämällä tiettyjä vesipohjaisia toimintoja.

Tulevat suunnat

AU: n familiaalinen tapaus, joka liittyy Bernard-Soulier-oireyhtymään (tunnetulla geneettisellä paikalla), edustaa potentiaalista tietä geneettisille kytkentätutkimuksille, jotka saattavat paljastaa genomimuutokset. tämä tauti.7 AU: n patogeneesin rajaamiseksi tarvitaan varmasti lisää tutkimusta, mikä puolestaan auttaa meitä kehittämään tehokkaita hoitomuotoja AU: lle. Laajamittainen tutkimus on tärkeä tässä pyrkimyksessä, mutta sitä on kuitenkin ollut vaikea toteuttaa, koska tähän mennessä ilmoitettujen AU-potilaiden määrä on rajallinen. On mahdollista, että AU on aliedustettu ja ilmoitettu aliedustettuna koko väestössä. Lisäämällä tietoisuutta tästä tilasta terveydenhuollon tarjoajien keskuudessa voi olla mahdollista tunnistaa suurempi potilasryhmä avustamaan jatkotutkimuksessa.

Tiedonantaminen

Kirjoittajat eivät kerro eturistiriitoja. tässä työssä.

		Shelley WB, Rawnsley HM. Aquagenic urtikaria: kosketusherkkyysreaktio veteen. JAMA. 1964; 189: 895–898.
		Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et ai. EAACI / GA2LEN / EDF / WAO-ohje urtikarian määrittelemistä, luokittelua, diagnosointia ja hallintaa varten: vuoden 2013 tarkistus ja päivitys. Allergia. 2014; 69 (7): 868–887.
		Luong K, Nguyen L. Aquagenic urtikaria: raportti tapauksesta ja katsaus kirjallisuuteen. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998; 80 (6): 483–485.
		Arıkan-Ayyıldız Z , Işık S, Cağlayan-Sözmen S, Karaman O, Uzuner N.Kylmä-, kolinerginen ja akvageeninen urtikaria lapsilla: kolmen tapauksen esittely ja kirjallisuuskatsaus. Turk J Pediatr. 2013; 55 (1): 94–98.
		Kai AC, Flohr C. Akvageeninen urtikaria kaksosissa. World Allergy Organ J. 2013; 6 (1): 2.
		Treudler R, Tebbe B, Steinhoff M, Orfanos CE. Perheellinen vesiviljelyinen nokkosihottuma, joka liittyy perheen laktoosi-intoleranssiin. J Am Acad Dermatol. 2002; 47 (4): 611–613.
		Pitarch G, Torrijos A, Martínez-Menchón T, Sánchez-Carazo JL, Fortea JM. Perinnöllinen vesiviljely nokkosihottuma ja bernard-soulier-oireyhtymä. Dermatologia. 2006; 212 (1): 96–97.
		Fearfield LA, Gazzard B, Bunkkeri CB. Aquagenic urtikaria ja ihmisen immuunikatovirusinfektio: hoito stanozololilla. Br J Dermatol. 1997; 137: 620–622.
		Ozkaya E, Elinç-Aslan MS , Yazici S.Vakageeninen urtikaria ja pyörtyminen, joka liittyy okkulttiseen papillaariseen kilpirauhaskarsinoomaan ja paranemiseen kilpirauhasen poiston jälkeen. Arch Dermatol. 2011; 147 (12): 1461–1462.
		Tkach JR. Aquageeninen nokkosihottuma. Cutis. 1981; 28: 462–463.
		Gallo R, Campisi C, Agnoletti A, Parodi A.Akvageeninen urtikaria, joka toistuu epilaation ja kosketuksen jälkeen meriveden kanssa. Kosketusihottuma. 2015; 73 (5): 313–324.
		Gallo R, Gonçalo M, Cinotti E, Parodi A.Lokalisoitu suolasta riippuvainen vesiviljelty urtikaria: vesiviljyvän urtikarian alatyyppi? Clin Exp Dermatol. 2013; 38 (7): 754–757.
		Czartnetzki BM, Breetholt KH, Traupe H.Todisteet siitä, että vesi toimii epidermaalisen antigeenin kantajana vesiviljelyssä. J Am Acad Dermatol. 1986; 15: 623–627.
		Sibbald RG, musta AK, Eady RA, James M, Greaves MW. Aquagenic urtikaria: todisteet kolinergisestä ja histaminergisestä perustasta. Br J Dermatol. 1981; 105 (3): 297–302.
		Gallo R, Cacciapuoti M, Cozzani E, Guarrera M.Paikallinen vesiviljelty urtikaria riippuen suolaliuoksen pitoisuudesta. Kosketusihottuma. 2001; 44: 110–111.
		Bayle P, Gadroy A, Messer L, Bazex J.Lokalisoitu vesiviljyvä urtikaria: estovoiteen teho. Kosketusihottuma. 2003; 49 (3): 160–161.
		Mathelier-Fusade P , Aissaoui M, Chabane MH, Mounedji N, Leynadier F.Kylmän urtikarian ja vesiviljyvän urtikarian yhdistys. Allergia. 1997; 52 (6): 678–679.
		Komarow HD, Arceo S, Young M, Nelson C, Metcalfe DD. Dissosiaatio historian ja altistuksen välillä potilailla, joilla on fyysinen nokkosihottuma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2 (6): 786–790.
		Bircher AJ, Meier -Vahva W.Vesilaivainen kutina. Veden aiheuttama asetyylikoliiniesteraasin aktivaatio. Arch Dermatol. 1988; 124 (1): 84–89.
		Staevska M, Gugutkova M, Lazarova C, et ai. Yöllä sedatiivinen H1-antihistamiini lisää päiväsaikaan uneliaisuutta, mutta ei hoidon tehokkuutta kroonisessa spontaanissa urtikariassa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Br J Dermatol. 2014; 171 (1): 148–154.
		Sharpe GR, Shuster S. Dermografisessa urtikariassa H2-reseptoriantagonisteilla on pieni mutta terapeuttisesti merkityksetön lisävaikutus verrattuna pelkästään H1-antagonisteihin. Br J Dermatol. 1993; 129 (5): 575–579.
		McGee JS, Kirkorian AY, Pappert AS, Milgraum SS. Nuori poika, jolla on urtikaria veteen: katsaus vesiviljyvän urtikarian nykyisiin hoitoihin. Pediatr Dermatol. 2014; 31 (1): 116–117
		Parker RK, Crowe MJ , Guin JD. Aquageeninen nokkosihottuma. Cutis. 1992; 50 (4): 283–284.
		Juhlin L, Malmros – Enander I. Photodermatol. 1986; 3 (6): 346–349.
		Martínez-Escribano JA , Quecedo E, De la Cuadra J, Frías J, Sánchez-Pedreño P, Aliaga A.Akvageenisen urtikarian hoito PUVA: lla ja astemitsolilla. J Am Acad Dermatol. 1997; 36 (1): 118–119.
		Baptist AP, Baldwin JL. Akvageeninen urtikaria, jossa esiintyy ihon ulkopuolisia oireita. Allergia astma Proc. 2005; 26 (3): 217–220.