Descripción esquemática del hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) eje. El estrés activa el eje HPA y, por lo tanto, mejora la secreción de glucocorticoides de las glándulas suprarrenales.
Estrés y enfermedadEditar
El eje HPA está involucrado en la neurobiología de trastornos del estado de ánimo y enfermedades funcionales, incluido el trastorno de ansiedad, el trastorno bipolar, el insomnio, el trastorno por estrés postraumático, el trastorno límite de la personalidad, el TDAH, el trastorno depresivo mayor, el agotamiento, el síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia, el síndrome del intestino irritable y el alcoholismo. Los antidepresivos, que se recetan habitualmente para muchas de estas enfermedades, sirven para regular la función del eje HPA.
Las diferencias de sexo son frecuentes en los seres humanos con respecto a los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés, como la ansiedad y la depresión, donde las mujeres las experimentan. trastornos con más frecuencia que los hombres. Particularmente en roedores, se ha demostrado que las hembras pueden carecer de la capacidad para tolerar y procesar el estrés (particularmente para el estrés crónico) debido a una posible regulación negativa de la expresión de GR, así como a una deficiencia de la proteína de unión FKBP51 en el citosol. Al activar constantemente el eje HPA, esto podría conducir a mayores casos de estrés y trastornos que solo empeorarían con el estrés crónico. Específicamente en roedores, las hembras muestran una mayor activación del eje HPA después del estrés que los machos. Es probable que estas diferencias también surjan debido a las acciones opuestas que tienen ciertos esteroides sexuales, como la testosterona y el estrógeno. El estrógeno funciona para mejorar la secreción de ACTH y CORT activada por estrés, mientras que la testosterona reduce la activación del eje HPA e inhibe las respuestas de ACTH y CORT al estrés. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprender mejor la base subyacente de estas diferencias sexuales.
Los estudios experimentales han investigado muchos tipos diferentes de estrés y sus efectos sobre el eje HPA en muchas circunstancias diferentes. Los factores estresantes pueden ser de muchos tipos diferentes; en estudios experimentales en ratas, a menudo se hace una distinción entre «estrés social» y «estrés físico», pero ambos tipos activan el eje HPA, aunque a través de diferentes vías. Varios neurotransmisores monoamínicos son importantes en la regulación del eje HPA, especialmente la dopamina, la serotonina y la noradrenalina (noradrenalina). Existe evidencia de que un aumento de oxitocina, como resultado, por ejemplo, de interacciones sociales positivas, actúa para suprimir el eje HPA y, por lo tanto, contrarresta el estrés, promoviendo efectos positivos para la salud como la cicatrización de heridas.
El eje HPA es una característica de mamíferos y otros vertebrados. Por ejemplo, los biólogos que estudian el estrés en los peces demostraron que la subordinación social conduce al estrés crónico, relacionado con interacciones agresivas reducidas, a la falta de control y a la amenaza constante impuesta por los peces dominantes. La serotonina (5HT) parecía ser el neurotransmisor activo involucrado en la mediación de las respuestas al estrés, y los aumentos de la serotonina están relacionados con un aumento de los niveles plasmáticos de α-MSH, que provoca oscurecimiento de la piel (una señal social en los peces salmónidos), activación del eje HPA y inhibición de la agresión. La inclusión del aminoácido L-triptófano, un precursor del 5HT, en la alimentación de la trucha arco iris hizo que la trucha fuera menos agresiva y menos sensible al estrés. Sin embargo, el estudio menciona que el cortisol plasmático no se vio afectado por el L-triptófano en la dieta. Se ha demostrado que el fármaco LY354740 (también conocido como Eglumegad, un agonista de los receptores metabotrópicos de glutamato 2 y 3) interfiere en el eje HPA, y la administración oral crónica de este fármaco conduce a niveles de cortisol basales marcadamente reducidos en macacos de bonete (Macaca radiata ); La infusión aguda de LY354740 resultó en una marcada disminución de la respuesta al estrés inducida por yohimbina en esos animales.
Los estudios en personas muestran que el eje HPA se activa de diferentes maneras durante el estrés crónico, dependiendo del tipo de estresante, el La respuesta de la persona al estresante y otros factores. Los estresores que son incontrolables, amenazan la integridad física o involucran un trauma tienden a tener un perfil diurno alto y plano de liberación de cortisol (con niveles de cortisol más bajos de lo normal por la mañana y más altos -niveles de lo normal por la noche), lo que resulta en un alto nivel general de liberación diaria de cortisol. Por otro lado, los factores estresantes controlables tienden a producir cortisol matutino más alto de lo normal. La liberación de la hormona del estrés tiende a disminuir gradualmente después de que ocurre un factor estresante. En el trastorno de estrés postraumático parece haber una liberación de cortisol más baja de lo normal y se cree que una respuesta hormonal amortiguada al estrés puede predisponer a una persona a desarrollar PTSD.
También se sabe n que las hormonas del eje HPA están relacionadas con ciertas enfermedades de la piel y la homeostasis de la piel. Existe evidencia de que las hormonas del eje HPA pueden estar relacionadas con ciertas enfermedades de la piel y tumores de piel relacionados con el estrés.Esto sucede cuando las hormonas del eje HPA se vuelven hiperactivas en el cerebro.
Estrés y desarrolloEditar
Estrés prenatalEditar
Existe evidencia de que el estrés prenatal puede influir en la regulación de HPA. En experimentos con animales, se ha demostrado que la exposición al estrés prenatal provoca una respuesta de estrés HPA hiperreactiva. Las ratas que han sufrido estrés prenatal tienen niveles basales elevados y un ritmo circadiano anormal de corticosterona en la edad adulta. Además, necesitan más tiempo para que sus niveles de hormonas del estrés vuelvan a los valores iniciales después de la exposición a factores estresantes agudos y prolongados. Los animales con estrés prenatal también muestran niveles de glucosa en sangre anormalmente altos y tienen menos receptores de glucocorticoides en el hipocampo. En los seres humanos, el estrés materno prolongado durante la gestación se asocia con un deterioro leve de la actividad intelectual y el desarrollo del lenguaje en sus hijos, y con trastornos de la conducta como déficit de atención, esquizofrenia, ansiedad y depresión; El estrés materno autoinformado está asociado con una mayor irritabilidad, problemas emocionales y de atención.
Existe una creciente evidencia de que el estrés prenatal puede afectar la regulación de la HPA en humanos. Los niños que estuvieron estresados antes del nacimiento pueden mostrar ritmos de cortisol alterados. Por ejemplo, varios estudios han encontrado una asociación entre la depresión materna durante el embarazo y los niveles de cortisol infantil. El estrés prenatal también se ha relacionado con la tendencia a la depresión y la poca capacidad de atención en la infancia. No hay una indicación clara de que la desregulación del HPA causada por el estrés prenatal pueda alterar el comportamiento de los adultos.
Estrés en la vida tempranaEditar
El papel del estrés en la vida temprana en la programación del eje HPA ha sido bien estudiado en modelos animales. Se ha demostrado que la exposición a factores estresantes leves o moderados en las primeras etapas de la vida mejora la regulación de la HPA y promueve una resistencia al estrés de por vida. Por el contrario, la exposición temprana a un estrés extremo o prolongado puede inducir un eje HPA hiperreactivo y puede contribuir a la vulnerabilidad de por vida al estrés. En un experimento ampliamente replicado, las ratas sometidas al estrés moderado de la manipulación humana frecuente durante las dos primeras semanas de vida habían reducido las respuestas al estrés hormonal y conductual mediado por HPA cuando eran adultos, mientras que las ratas sometidas al estrés extremo de períodos prolongados de separación materna mostraron respuestas de estrés fisiológico y conductual intensificadas en la edad adulta.
Se han propuesto varios mecanismos para explicar estos hallazgos en modelos de rata de exposición al estrés en la vida temprana. Puede haber un período crítico durante el desarrollo durante el cual el nivel de hormonas del estrés en el torrente sanguíneo contribuya a la calibración permanente del eje HPA. Un experimento ha demostrado que, incluso en ausencia de factores ambientales estresantes, la exposición temprana a niveles moderados de corticosterona se asoció con resistencia al estrés en ratas adultas, mientras que la exposición a dosis altas se asoció con vulnerabilidad al estrés.
Otra posibilidad es que los efectos del estrés en la vida temprana sobre el funcionamiento de la HPA estén mediados por la atención materna. El manejo frecuente por parte de humanos de las crías de rata puede hacer que su madre muestre un comportamiento más cariñoso, como lamer y acicalar. El cuidado materno cariñoso, a su vez, puede mejorar el funcionamiento de la HPA de al menos dos formas. En primer lugar, el cuidado materno es crucial para mantener el período de hipo respuesta al estrés normal (SHRP), que en los roedores, son las dos primeras semanas de vida durante las cuales el eje HPA generalmente no reacciona al estrés. El mantenimiento del período de SHRP puede ser crítico para el desarrollo de HPA, y el estrés extremo de la separación materna, que interrumpe el SHRP, puede conducir a una desregulación permanente de HPA. Otra forma en que la atención materna podría influir en la regulación de la HPA es provocando cambios epigenéticos en la descendencia. Por ejemplo, se ha demostrado que un mayor lamido y acicalamiento materno altera la expresión del gen del receptor de glutocorticoides implicado en la respuesta adaptativa al estrés. Al menos un estudio en humanos ha identificado patrones de actividad neural materna en respuesta a los estímulos de video de la separación madre-hijo como asociados con una disminución de la metilación del gen del receptor de glucocorticoides en el contexto del trastorno de estrés postraumático derivado del estrés en la vida temprana. Sin embargo, es evidente que se necesita más investigación para determinar si los resultados observados en modelos animales transgeneracionales pueden extenderse a los humanos.
Aunque los modelos animales permiten un mayor control de la manipulación experimental, los efectos de la vida temprana estresan en También se ha estudiado la función del eje HPA en humanos. Una población que a menudo se estudia en este tipo de investigación son las víctimas adultas de abuso infantil. Las víctimas adultas de abuso infantil han mostrado mayores concentraciones de ACTH en respuesta a una tarea de estrés psicosocial en comparación con controles sanos y sujetos con depresión pero no abuso infantil.En un estudio, las víctimas adultas de abuso infantil que no están deprimidas muestran una mayor respuesta de ACTH tanto al CRF exógeno como a la liberación normal de cortisol. Las víctimas adultas de abuso infantil que están deprimidas muestran una respuesta de ACTH embotada a la CRH exógena. Una respuesta atenuada de ACTH es común en la depresión, por lo que los autores de este trabajo postulan que es probable que este patrón se deba a la depresión del participante y no a su exposición al estrés temprano en la vida.
Heim y sus colegas han propuso que el estrés en la vida temprana, como el abuso infantil, puede inducir una sensibilización del eje HPA, lo que resulta en una actividad neuronal particularmente elevada en respuesta a la liberación de CRF inducida por el estrés. Con la exposición repetida al estrés, el eje HPA sensibilizado puede continuar hipersecretando CRF del hipotálamo. Con el tiempo, los receptores de CRF en la pituitaria anterior se volverán regulados a la baja, produciendo síntomas de depresión y ansiedad. Esta investigación en sujetos humanos es consistente con la literatura animal discutida anteriormente.
El eje HPA fue presente en las primeras especies de vertebrados, y se ha mantenido altamente conservado por una fuerte selección positiva debido a sus funciones adaptativas críticas. La programación del eje HPA está fuertemente influenciada por el perinatal y el oído ambiente juvenil o «ambiente de la vida temprana». El estrés materno y los diferentes grados de cuidado pueden constituir adversidades en la vida temprana, que se ha demostrado que influyen profundamente, si no alteran permanentemente, el estrés de la descendencia y los sistemas de regulación emocional. Ampliamente estudiado en modelos animales (p. Ej., Lamiendo y acicalando / LG en ratas cachorros), se ha demostrado que la consistencia del cuidado materno tiene una poderosa influencia en la neurobiología, fisiología y comportamiento de la descendencia. Mientras que la atención materna mejora la respuesta cardíaca, el ritmo de sueño / vigilia y la secreción de la hormona del crecimiento en el recién nacido, también suprime la actividad del eje HPA. De esta manera, el cuidado materno regula negativamente la respuesta al estrés en el recién nacido, lo que configura su susceptibilidad al estrés en la edad adulta. Estos efectos de programación no son deterministas, ya que el entorno en el que se desarrolla el individuo puede coincidir o no coincidir con la reactividad del eje HPA «programado» y genéticamente predispuesto de la anterior. Aunque se conocen los mediadores primarios del eje HPA, queda por dilucidar el mecanismo exacto por el cual su programación puede modularse durante la vida temprana. Además, los biólogos evolutivos cuestionan el valor adaptativo exacto de dicha programación, es decir, si una mayor reactividad del eje HPA puede conferir una mayor aptitud evolutiva.
Se han propuesto varias hipótesis, en un intento de explicar por qué la adversidad en la vida temprana puede producir resultados que varían de la vulnerabilidad extrema a la resiliencia, frente al estrés posterior. Se ha propuesto que los glucocorticoides producidos por el eje HPA confieren un papel protector o dañino, dependiendo de las predisposiciones genéticas de un individuo, los efectos de programación del entorno de la vida temprana y el emparejamiento o desajuste con el entorno posnatal de uno. La hipótesis de adaptación predictiva (1), el concepto de vulnerabilidad y resiliencia de tres golpes (2) y la hipótesis de mediación materna (3) intentan dilucidar cómo la adversidad en la vida temprana puede predecir de manera diferencial la vulnerabilidad o la resiliencia frente a un estrés significativo en la edad adulta. . Estas hipótesis no son mutuamente excluyentes, sino que están altamente interrelacionadas y son únicas para el individuo.
(1) La hipótesis de adaptación predictiva: esta hipótesis está en contraste directo con el modelo de estrés de diátesis, que postula que la acumulación de Los factores estresantes a lo largo de la vida pueden mejorar el desarrollo de la psicopatología una vez que se cruza un umbral. La adaptación predictiva afirma que la experiencia de la vida temprana induce un cambio epigenético; Estos cambios predicen o «preparan el escenario» para las respuestas adaptativas que se requerirán en su entorno. Por lo tanto, si un niño en desarrollo (es decir, feto a recién nacido) está expuesto a estrés materno continuo y bajos niveles de atención materna (es decir, adversidad en la vida temprana), esto programará su eje HPA para que sea más reactivo al estrés. Esta programación habrá predicho, y potencialmente será adaptativa en un entorno precario y altamente estresante durante la infancia y la vida posterior. La previsibilidad de estos cambios epigenéticos es sin embargo, no es definitivo, dependiendo principalmente del grado en que el fenotipo genético y modulado epigenéticamente del individuo «coincide» o «no coincide» con su entorno (Ver: Hipótesis (2)).
( 2) Concepto de vulnerabilidad y resiliencia de tres efectos: esta hipótesis establece que dentro de un contexto de vida específico, la vulnerabilidad puede aumentar con la incapacidad crónica para hacer frente a la adversidad en curso. Fundamentalmente, busca explicar por qué, en circunstancias aparentemente indistinguibles, un individuo puede afrontar el estrés de forma resiliente, mientras que otro puede no sólo afrontarlo mal, sino que, en consecuencia, desarrollar una enfermedad mental relacionada con el estrés.Los tres «aciertos», cronológicos y sinérgicos, son los siguientes: predisposición genética (que predispone a una mayor o menor reactividad del eje HPA), el entorno de la vida temprana (perinatal, es decir, estrés materno, y postnatal, es decir, atención materna) y la vida posterior. entorno (que determina coincidencia / desajuste, así como una ventana para cambios neuroplásticos en la programación temprana). (Figura 1) 6 El concepto de emparejamiento / desajuste es fundamental para esta hipótesis evolutiva. En este contexto, aclara por qué la programación de la vida temprana en El período perinatal y postnatal puede haber sido seleccionado evolutivamente. Específicamente, al establecer patrones específicos de activación del eje HPA, el individuo puede estar mejor equipado para enfrentar la adversidad en un ambiente de alto estrés. Por el contrario, si un individuo está expuesto a adversidad en la vida temprana, la reactividad elevada del eje HPA puede «no coincidir» con él / ella en un entorno caracterizado por bajo estrés. El último escenario puede representar una mala adaptación debido a la programación temprana, la predisposición genética y el desajuste. Este desajuste puede predecir resultados de desarrollo negativos, como psicopatologías en la edad adulta.
En última instancia, la conservación del eje HPA ha subrayado sus roles adaptativos críticos en los vertebrados y también en varias especies de invertebrados a lo largo del tiempo. El eje HPA juega un papel claro en la producción de corticosteroides, que gobiernan muchas facetas del desarrollo del cerebro y las respuestas al estrés ambiental en curso. Con estos hallazgos, la investigación en modelos animales ha servido para identificar cuáles son estos roles, con respecto al desarrollo animal y la adaptación evolutiva. En tiempos más precarios y primitivos, un eje HPA elevado puede haber servido para proteger a los organismos de los depredadores y las condiciones ambientales extremas, como el clima y los desastres naturales, al fomentar la migración (es decir, huir), la movilización de energía, el aprendizaje (frente a estímulos nuevos y peligrosos), así como un mayor apetito por el almacenamiento de energía bioquímica. En la sociedad contemporánea, la resistencia del eje HPA y la programación de la vida temprana tendrán implicaciones importantes para el asesoramiento de las madres embarazadas y primerizas, así como para las personas que pueden haber experimentado adversidades importantes en la vida temprana.