KOMMENTAR
Von allen mit Lamotrigin (LTG) verbundenen unerwünschten Ereignissen war Hautausschlag zweifellos die größte Sorge. In der Tat waren LTG-Studien vor ihrer Veröffentlichung in den USA im Jahr 1994 mit schweren Hautausschlägen kompliziert, die sich als Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder schweres Überempfindlichkeitssyndrom mit Multiorgan-Dysfunktion äußerten. Die schwerwiegenden Hautausschläge führten zur Aufnahme einer Black-Box-Warnung in die Verschreibungsinformationen. Die Inzidenz von Hautausschlägen im Zusammenhang mit LTG wurde ursprünglich bei pädiatrischen Patienten (16 Jahre oder jünger) auf etwa 0,8% und bei Erwachsenen auf 0,3% geschätzt, wenn sie als Zusatztherapie für Patienten mit Epilepsie angewendet wurden. Die relativ hohe Inzidenz von schwerem Hautausschlag wurde auf eine hohe Anfangsdosis und eine schnelle Titration zurückgeführt, was den Hersteller 1993 dazu veranlasste, eine niedrigere Anfangsdosis und langsamere Titrationspläne zu empfehlen. Somit wurde die Anfangsdosis von LTG von 50 mg / Tag auf 12,5 mg / Tag gesenkt, wenn sie als Zusatztherapie mit Valproinsäure verwendet wurde, und von 100 mg / Tag auf 50 mg / Tag, wenn sie einem enzyminduzierenden Regime zugesetzt wurde Antiepileptika (AEDs) (1).
Die Verabreichung von LTG als Zusatztherapie zu Valproinsäure wurde als einer der Risikofaktoren für den Hautausschlag identifiziert (1). Es ist nicht das Ergebnis einer pharmakodynamischen Wechselwirkung, sondern eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen den beiden AEDs. Valproinsäure (VPA) hemmt die Clearance von LTG und daher führt die gleichzeitige Verabreichung zu höheren LTG-Serumkonzentrationen (2). Wenn die LTG-Dosis nicht an die verringerte Stoffwechselrate angepasst wird, die um etwa 50% niedriger ist (2), erhöht sich das Risiko eines Hautausschlags. Dieser Befund wird weiter durch eine Studie gestützt, die zeigt, dass die Zugabe von VPA zu einem etablierten LTG-Regime kein höheres Risiko für Hautausschläge ergibt (3).
Eine Abnahme der Inzidenz von LTG-bedingten schweren Hautausschlägen seitdem Die Implementierung der neuen Dosierungsparadigmen im Jahr 1993 bestätigte die pathogene Rolle hoher LTG-Anfangsdosen und schneller Titrationspläne bei ihrem Auftreten. Beispielsweise ergab eine Überprüfung der jährlichen Daten, die in einem bevölkerungsbezogenen deutschen Register schwerer Hauterkrankungen vor und nach der Einführung von Dosierungsschemata gesammelt wurden, 5 Fälle von LTG-bedingtem Stevens-Johnson-Syndrom bei 4.450 Expositionen im Jahr 1993, während dies 1994 der Fall war Die Zahl verringerte sich auf 2 von 7.610 Expositionen und bis 1999 auf 3 von 17.648 Expositionen (1,4). Darüber hinaus betrug in klinischen Studien mit bipolaren und anderen Stimmungsstörungen, die den neuen Dosierungsschemata folgten, die Rate schwerer Hautausschläge bei Erwachsenen, die mit LTG-Monotherapie behandelt wurden, 0,08% und bei Verwendung als Zusatztherapie 0,13% – weit unter den vorherigen Raten.
Daten aus demselben deutschen Register, die zwischen 1998 und 2001 erhoben wurden, haben gezeigt, dass bei Anwendung des neuen LTG-Dosierungsschemas das Risiko eines schweren Hautausschlags mit dem anderer AEDs vergleichbar wird. In einer im April 2005 veröffentlichten Studie haben Mockenhaupt et al. (4) verglichen das Risiko eines Stevens-Johnson-Syndroms und einer toxischen epidermalen Nekrolyse bei fünf neu verschriebenen AEDs: Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, VPA und LTG. Die Forscher stellten fest, dass das Risiko einer Krankenhauseinweisung im Zusammenhang mit diesen schweren Hautausschlägen bei Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und LTG vergleichbar war, bei VPA jedoch geringer war.
Etwa zur gleichen Zeit wie die Veröffentlichung von Mockenhaupt et al. In einer Studie berichtete eine Gruppe von Forschern in Dänemark über die Ergebnisse einer hier untersuchten retrospektiven Studie, in der 16 (84%) von 19 Patienten erfolgreich mit LTG „erneut herausgefordert“ wurden, nachdem sie einen LTG-bedingten Ausschlag erlitten hatten. Leider der Däne Die Studie konnte nicht die ganze Geschichte erzählen! Erstens versäumten es die Autoren, Daten über die Schwere des Ausschlags von Patienten zu liefern, die erneut in Frage gestellt wurden und nicht, oder Erklärungen für die Kriterien abzugeben, nach denen Ärzte Patienten erneut herausfordern. Nur 19 von 40 Patienten mit einem Hautausschlag, der eindeutig mit der LTG-Verabreichung assoziiert war, wurden erneut in Frage gestellt. Diese Studie hätte klinisch aussagekräftigere Informationen geliefert, wenn die Autoren Unterschiede in Bezug auf die Schwere des Hautausschlags zwischen den 19 Patienten, die erneut in Frage gestellt wurden, und den 21 Patienten, die dies nicht waren, angegeben hätten Solche Details hätten es wiederum ermöglicht, Kriterien und feste Strategien für eine erneute Herausforderung mit LTG nach einem Ausschlag festzulegen.
Diese Studie war keineswegs s, die erste, die über eine erfolgreiche erneute Herausforderung mit LTG berichtete, da zuvor mehrere Einzelfallberichte und kleine Fallserien veröffentlicht worden waren, von denen die meisten Patienten mit nicht schwerwiegendem Ausschlag umfassten. Bisher deuten keine verlässlichen Daten darauf hin, dass es sicher ist, Patienten mit LTG, bei denen schwere Hautausschläge aufgetreten sind, erneut in Frage zu stellen. Angesichts der offensichtlichen ethischen Bedenken ist es unwahrscheinlich, dass solche Daten jemals vorliegen werden. Daher sollte die erneute Belastung mit LTG (oder anderen AEDs) auf Patienten mit nicht schwerwiegenden Hautausschlägen beschränkt werden.
Werden diese Daten die Bedenken der Ärzte in Bezug auf LTG-bedingten Hautausschlag in all den Jahren ändern? Die Informationen können einige der Kliniker beruhigen, die diesen AED unter keinen Umständen verschreiben wollten. Wichtiger ist jedoch die Tatsache, dass die Daten das Risiko eines LTG-bedingten Hautausschlags in eine realistischere Perspektive rücken: Wenn das neue Dosierungsparadigma befolgt wird, besteht für LTG ein Risiko, das mit dem anderer häufig verschriebener AEDs vergleichbar ist, die bekannt sind einen schweren Hautausschlag verursachen und bei dem Ärzte weiterhin die üblichen Vorsichtsmaßnahmen beachten müssen. Im Falle eines nicht schwerwiegenden Ausschlags kann möglicherweise eine erneute Belastung mit LTG in Betracht gezogen werden.