Am 15. August 1958, weniger als zwei Monate später, heirateten sie in der Tabernacle Baptist Church in Buddys Heimatstadt Lubbock, Texas. Sie ließen sich in Lubbock nieder, bis Buddy brach Mit seiner Band The Crickets zogen sie nach New York. Santiago-Holly ging mit ihrem Ehemann auf eine Tour (Oktober 1958) und übernahm Werbemaßnahmen. Buddy Holly gründete auch den Maria Music-Verlag, mit dem „Stay Close To Me „wurde eingereicht. Holly produzierte Lou Giordanos Version des Songs, der am 27. Januar 1959 in Brunswick 55115 veröffentlicht wurde.
In den frühen Morgenstunden des 3. Februar 1959 war Buddy Holly auf Tour als er zusammen mit Ritchie Valens und The Big Bopper bei einem Flugzeugabsturz starb. Holly und Santiago waren zum Zeitpunkt seines Todes nur sechs Monate verheiratet. Sie erfuhr von seinem Tod aus den Berichten im Fernsehen. Nach nur sechs Monaten Ehe war sie Witwe und erlitt kurz darauf eine Fehlgeburt, Berichten zufolge aufgrund eines psychischen Traumas. Buddy wurde in Lubbock beigesetzt.
Santiago-Holly nahm nicht an der Beerdigung teil und hat die Grabstelle nie besucht. Sie erzählte dem Avalanche-Journal: „In gewisser Weise beschuldige ich mich selbst. Ich fühlte mich nicht gut, als er ging. Ich war zwei Wochen schwanger und ich wollte, dass Buddy bei mir bleibt, aber er hatte diese Tour geplant. Es war die Nur wenn ich nicht bei ihm war. Und ich beschuldige mich selbst, weil ich weiß, dass Buddy, wenn ich nur mitgegangen wäre, niemals in dieses Flugzeug gestiegen wäre. „
Nach der Fehlgeburt von Santiago-Holly und den Umständen, unter denen sie informiert wurde Nach seinem Tod wurde später von den Behörden eine Richtlinie verabschiedet, nach der die Namen der Opfer erst bekannt gegeben werden, nachdem ihre Familien informiert wurden.