KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Das IMDUR-Produkt ist eine orale Formulierung mit verlängerter Freisetzung von ISMN, dem wichtigsten aktiven Metaboliten von Isosorbiddinitrat; Der größte Teil der klinischen Aktivität des Dinitrat ist auf das Mononitrat zurückzuführen.
Die hauptsächliche pharmakologische Wirkung von ISMN und allen organischen Nitraten im Allgemeinen ist die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur, wodurch die peripheren Arterien und Venen, insbesondere die letzteren, erweitert werden Die Dilatation der Venen fördert die periphere Blutansammlung, verringert den venösen Rückfluss zum Herzen und verringert dadurch den linksventrikulären enddiastolischen Druck und den pulmonalen Kapillarkeildruck (Vorlast). Die arteriolare Relaxation reduziert den systemischen Gefäßwiderstand, den systolischen arteriellen Druck und den mittleren arteriellen Druck (Nachlast). Eine Dilatation der Koronararterien tritt ebenfalls auf. Die relative Bedeutung der Verringerung der Vorlast, der Nachlast und der Koronardilatation bleibt unbestimmt.
Pharmakodynamik
Dosierungsschemata für die meisten chronisch verwendeten Arzneimittel sind darauf ausgelegt, Plasmakonzentrationen bereitzustellen, die kontinuierlich höher als minimal wirksam sind Konzentration. Diese Strategie ist für organische Nitrate ungeeignet. Mehrere gut kontrollierte klinische Studien haben Belastungstests verwendet, um die dreieckige Wirksamkeit von kontinuierlich abgegebenen Nitraten zu bewerten. In der überwiegenden Mehrheit dieser Studien waren Wirkstoffe nach 24 Stunden (oder weniger) kontinuierlicher Therapie nicht von Placebo zu unterscheiden. Versuche, die Toleranz durch Dosissteigerung zu überwinden, selbst bei Dosen, die weit über den akut verwendeten Dosen liegen, sind durchweg gescheitert. Erst nachdem mehrere Stunden lang keine Nitrate im Körper vorhanden waren, wurde ihre antianginale Wirksamkeit wiederhergestellt. IMDUR-Tabletten verbesserten während der Langzeitanwendung über 42 Tage, die mit 120 mg / Tag täglich verabreicht wurden, die Trainingsleistung 4 Stunden und 12 Stunden nach der Dosierung weiter, aber die Auswirkungen (obwohl besser als Placebo) sind geringer oder bestenfalls gleich den Wirkungen von Die erste Dosis von 60 mg.
Pharmakokinetik und Metabolismus
Nach oraler Verabreichung von ISMN als Lösung oder Tabletten mit sofortiger Freisetzung werden maximale Plasmakonzentrationen von ISMN in 30 bis 60 Minuten erreicht eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 100%. Nach intravenöser Verabreichung wird ISMN innerhalb von 9 Minuten mit einem Verteilungsvolumen von ungefähr 0,6 bis 0,7 l / kg in das gesamte Körperwasser verteilt. Isosorbidmononitrat ist zu ungefähr 5% an menschliche Plasmaproteine gebunden und wird in Blutzellen und Speichel verteilt. Isosorbidmononitrat wird hauptsächlich von der Leber metabolisiert, unterliegt jedoch im Gegensatz zu oralem Isosorbiddinitrat keinem First-Pass-Metabolismus. Isosorbidmononitrat wird durch Denitrierung zu Isosorbid und Glucuronidierung als Mononitrat geklärt, wobei 96% der verabreichten Dosis innerhalb von 5 Tagen im Urin ausgeschieden und nur etwa 1% im Kot ausgeschieden werden. Inurin wurden mindestens sechs verschiedene Verbindungen nachgewiesen, wobei etwa 2% der Dosis als unverändertes Arzneimittel und mindestens fünf Metaboliten ausgeschieden wurden. Die Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv. Die renale Clearance macht nur etwa 4% der gesamten Körperclearance aus. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von ISMN beträgt ungefähr 5 Stunden.
Die Disposition von ISMN bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz, Leberzirrhose oder Herzfunktionsstörung wurde bewertet und als ähnlich wie in beobachtet gesunde Probanden. Die Eliminationshalbwertszeit von ISMN wurde nicht verlängert, und bei Patienten mit chronischem Nierenversagen nach mehrfacher oraler Gabe trat keine Arzneimittelakkumulation auf.
Die Pharmakokinetik und / oder Bioverfügbarkeit von IMDUR-Tabletten wurde sowohl bei normalen Freiwilligen als auch bei Patienten untersucht nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung. Daten aus diesen Studien deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von ISMN, das als IMDUR-Tabletten verabreicht wird, zwischen normal gesunden Probanden und Patienten mit Angina pectoris ähnlich ist. In Einzel- und Mehrfachdosisstudien war die Pharmakokinetik von ISMN dosisproportional zwischen 30 mg und 240 mg. In einer Mehrfachdosisstudie betrug der Einfluss des Alters auf das pharmakokinetische Profil von IMDUR 60 mg und 120 mg mg (2 × 60 mg) wurde bei Probanden ≥ 45 Jahre bewertet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass es keine signifikanten Unterschiede in einer der pharmakokinetischen Variablen von ISMN zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Personen (45–64 Jahre) für die IMDUR 60 mg-Dosis gibt. Die Verabreichung von 120 mg IMDURTablets (2 × 60 mg Tabletten alle 24 Stunden über 7 Tage) führte zu einer dosisproportionalen Erhöhung von Cmax und AUC ohne Änderung von Tmax oder der terminalen Halbwertszeit. Die ältere Gruppe (65-74 Jahre) zeigte nach der höheren Dosis, d. H. 120 mg, eine um 30% geringere scheinbare orale Clearance (Cl / F) im Vergleich zur jüngeren Gruppe (45-64 Jahre); Cl / F unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nach dem 60-mg-Regime nicht.Während Cl / F in der jüngeren Gruppe unabhängig von der Dosis war, zeigte die ältere Gruppe nach dem 120-mg-Regime im Vergleich zum 60-mg-Regime ein etwas geringeres Cl / F. Unterschiede zwischen den beiden Altersgruppen waren jedoch statistisch nicht signifikant. In derselben Studie zeigten Frauen eine leichte (15%) Verringerung der Clearance, wenn die Dosis erhöht wurde. Frauen zeigten höhere AUCs und Cmax im Vergleich zu Männern, aber diese Unterschiede waren auf Unterschiede im Körpergewicht zwischen den beiden Gruppen zurückzuführen. Wenn die Daten unter Verwendung des Alters als Variable analysiert wurden, zeigten die Ergebnisse, dass es keine signifikanten Unterschiede in einer der pharmakokinetischen Variablen von ISMN zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Personen (45-64 Jahre) gab. Die Ergebnisse dieser Studie sollten jedoch aufgrund der geringen Anzahl von Probanden in jeder Altersuntergruppe und folglich des Mangels an ausreichender statistischer Aussagekraft mit Vorsicht betrachtet werden.
Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von ISMN nach Einzel- zusammen. und mehrfache Verabreichung von ISMN als orale Lösung oder IMDUR-Tabletten:
Lebensmitteleffekte
Der Einfluss von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von ISMN nach einmaliger Verabreichung von IMDURTablets 60 mg wurde in drei Fällen bewertet verschiedene Studien, die entweder ein „leichtes“ Frühstück oder ein kalorienreiches, fettreiches Frühstück beinhalten. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Rate (Anstieg von Tmax) verringern kann, jedoch nicht das Ausmaß (AUC) der Absorption von ISMN.
Klinische Studien
Kontrollierte Studien mit IMDUR-Tabletten haben nach akuter andchronischer Dosierung eine antianginale Aktivität gezeigt. Die einmal tägliche Verabreichung von IMDUR-Tabletten, die am frühen Morgen beim Auftreten eingenommen wurden, führte zu einer antianginalen Aktivität von mindestens 12 Stunden.
In einer placebokontrollierten Parallelstudie wurden 30, 60, 120 und 240 mg IMDUR-Tabletten verabreicht wurden einmal täglich für bis zu 6 Wochen verabreicht. Vor der Randomisierung absolvierten alle Patienten eine 1- bis 3-wöchige Single-Blindplacebo-Phase, um die Nitratreaktivität und die Reproduzierbarkeit der gesamten Laufbandzeit zu demonstrieren. Belastungstoleranztests unter Verwendung des Bruce-Protokolls wurden vor und 4 und 12 Stunden nach der morgendlichen Dosis durchgeführt Tage 1, 7, 14, 28 und 42 der Doppelblindperiode. Die IMDUR-Tabletten 30 und 60 mg (nur akut bewertete Dosen) zeigten 4 und 12 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis einen signifikanten Anstieg des gesamten Timerelativs des Laufbands gegenüber dem Ausgangswert gegenüber dem Ausgangswert. Am Tag 42 zeigte die 120- und 240-mg-Dosis von IMDUR-Tabletten einen signifikanten Anstieg der gesamten Laufbandzeit 4 und 12 Stunden nach der Dosierung, aber am Tag 42 waren die 30- und 60-mg-Dosen nicht mehr von Placebo unterscheidbar wurde in keiner IMDUR-Behandlungsgruppe beobachtet.
Gepoolte Daten aus zwei anderen Studien, in denen IMDUR-Tabletten 60 mg einmal täglich, ISDN 30 mg QID und Placebo-QID bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris unter Verwendung einer randomisierten Doppel- verglichen wurden. Das blinde Drei-Wege-Crossover-Design ergab statistisch signifikante Erhöhungen der Belastungstoleranzzeiten für IMDURTablets im Vergleich zu Placebo nach 4, 8 und 12 Stunden und zu ISDN nach 4 Stunden. Die Erhöhungen der Belastungstoleranz am 14. Tag waren, obwohl statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo, ungefähr die Hälfte davon am ersten Tag des Prozesses.