Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse

Stress und KrankheitEdit

Die HPA-Achse ist an der Neurobiologie beteiligt von Stimmungsstörungen und Funktionsstörungen, einschließlich Angststörung, bipolarer Störung, Schlaflosigkeit, posttraumatischer Belastungsstörung, Borderline-Persönlichkeitsstörung, ADHS, Major Depression, Burnout, chronischem Müdigkeitssyndrom, Fibromyalgie, Reizdarmsyndrom und Alkoholismus. Antidepressiva, die routinemäßig für viele dieser Krankheiten verschrieben werden, dienen zur Regulierung der Funktion der HPA-Achse.

Geschlechtsunterschiede sind beim Menschen in Bezug auf psychiatrische stressbedingte Störungen wie Angstzustände und Depressionen weit verbreitet, bei denen Frauen diese erleben Störungen häufiger als Männer. Insbesondere bei Nagetieren wurde gezeigt, dass Frauen aufgrund einer möglichen Herunterregulierung der GR-Expression sowie eines Mangels an FKBP51-Bindungsprotein im Cytosol möglicherweise nicht in der Lage sind, Stress zu tolerieren und zu verarbeiten (insbesondere bei chronischem Stress). Durch ständige Aktivierung der HPA-Achse kann dies zu höheren Belastungen und Störungen führen, die sich nur bei chronischem Stress verschlimmern würden. Insbesondere bei Nagetieren zeigen Frauen nach Stress eine stärkere Aktivierung der HPA-Achse als Männer. Diese Unterschiede ergeben sich wahrscheinlich auch aus den gegensätzlichen Wirkungen bestimmter Sexualsteroide wie Testosteron und Östrogen. Östrogen wirkt, um die stressaktivierte ACTH- und CORT-Sekretion zu verbessern, während Testosteron die Aktivierung der HPA-Achse verringert und sowohl die ACTH- als auch die CORT-Reaktion auf Stress hemmt. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die zugrunde liegenden Grundlagen dieser Geschlechtsunterschiede besser zu verstehen.

Experimentelle Studien haben viele verschiedene Arten von Stress und ihre Auswirkungen auf die HPA-Achse unter vielen verschiedenen Umständen untersucht. Stressoren können von vielen verschiedenen Typen sein – in experimentellen Studien an Ratten wird häufig zwischen „sozialem Stress“ und „physischem Stress“ unterschieden, aber beide Typen aktivieren die HPA-Achse, allerdings über unterschiedliche Wege. Mehrere Monoamin-Neurotransmitter sind wichtig für die Regulierung der HPA-Achse, insbesondere Dopamin, Serotonin und Noradrenalin (Noradrenalin). Es gibt Hinweise darauf, dass ein Anstieg des Oxytocins, der beispielsweise aus positiven sozialen Interaktionen resultiert, die HPA-Achse unterdrückt und dadurch Stress entgegenwirkt und positive gesundheitliche Auswirkungen wie Wundheilung fördert.

Die HPA-Achse ist ein Merkmal von Säugetieren und anderen Wirbeltieren. Zum Beispiel zeigten Biologen, die Stress bei Fischen untersuchten, dass soziale Unterordnung zu chronischem Stress führt, der mit reduzierten aggressiven Interaktionen, mangelnder Kontrolle und der ständigen Bedrohung durch dominante Fische zusammenhängt. Serotonin (5HT) schien der aktive Neurotransmitter zu sein, der an der Vermittlung von Stressreaktionen beteiligt ist, und ein Anstieg des Serotonins hängt mit erhöhten α-MSH-Plasmaspiegeln zusammen, die eine Verdunkelung der Haut (ein soziales Signal bei Salmonoidfischen), eine Aktivierung der HPA-Achse und Hemmung der Aggression. Die Aufnahme der Aminosäure L-Tryptophan, einer Vorstufe von 5HT, in das Futter von Regenbogenforellen machte die Forelle weniger aggressiv und reagierte weniger auf Stress. In der Studie wird jedoch erwähnt, dass Plasma-Cortisol nicht durch L-Tryptophan aus der Nahrung beeinflusst wurde. Es wurde gezeigt, dass das Medikament LY354740 (auch bekannt als Eglumegad, ein Agonist der metabotropen Glutamatrezeptoren 2 und 3) die HPA-Achse stört, wobei die chronische orale Verabreichung dieses Medikaments zu deutlich verringerten Cortisol-Grundwerten in Haubenmakaken (Macaca radiata) führt ); Die akute Infusion von LY354740 führte bei diesen Tieren zu einer deutlichen Verringerung der Yohimbin-induzierten Stressreaktion.

Studien an Menschen zeigen, dass die HPA-Achse bei chronischem Stress je nach Stressor-Typ auf unterschiedliche Weise aktiviert wird Reaktion der Person auf den Stressor und andere Faktoren. Stressfaktoren, die unkontrollierbar sind, die körperliche Unversehrtheit bedrohen oder ein Trauma beinhalten, weisen tendenziell ein hohes, flaches Tagesprofil der Cortisolfreisetzung auf (mit einem unterdurchschnittlichen Cortisolspiegel am Morgen und höher) (als normale Werte am Abend), was zu einem hohen Gesamtniveau der täglichen Cortisolfreisetzung führt. Andererseits neigen kontrollierbare Stressoren dazu, ein überdurchschnittliches morgendliches Cortisol zu produzieren. Die Freisetzung von Stresshormonen nimmt nach dem Auftreten eines Stressors tendenziell allmählich ab. Bei einer posttraumatischen Belastungsstörung scheint die Cortisolfreisetzung niedriger als normal zu sein, und es wird angenommen, dass eine abgestumpfte hormonelle Reaktion auf Stress eine Person dazu veranlassen kann, eine PTBS zu entwickeln.

Es ist auch bekannt n dass HPA-Achsenhormone mit bestimmten Hauterkrankungen und Hauthomöostase zusammenhängen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Hormone der HPA-Achse mit bestimmten stressbedingten Hauterkrankungen und Hauttumoren in Verbindung gebracht werden können.Dies geschieht, wenn Hormone der HPA-Achse im Gehirn hyperaktiv werden.

Stress und EntwicklungEdit

Pränataler StressEdit

Es gibt Hinweise darauf, dass pränataler Stress die HPA-Regulation beeinflussen kann. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die Exposition gegenüber vorgeburtlichem Stress eine hyperreaktive HPA-Stressreaktion hervorruft. Ratten, die vor der Geburt gestresst wurden, haben als Erwachsene erhöhte Grundwerte und einen abnormalen zirkadianen Rhythmus von Corticosteron. Darüber hinaus benötigen sie eine längere Zeit, bis ihre Stresshormonspiegel nach Exposition gegenüber akuten und anhaltenden Stressfaktoren wieder zum Ausgangswert zurückkehren. Pränatal gestresste Tiere zeigen auch ungewöhnlich hohe Blutzuckerspiegel und haben weniger Glukokortikoidrezeptoren im Hippocampus. Beim Menschen ist anhaltender mütterlicher Stress während der Schwangerschaft mit einer leichten Beeinträchtigung der geistigen Aktivität und der Sprachentwicklung bei ihren Kindern sowie mit Verhaltensstörungen wie Aufmerksamkeitsdefiziten, Schizophrenie, Angstzuständen und Depressionen verbunden. Selbstberichteter mütterlicher Stress ist mit einer höheren Reizbarkeit sowie emotionalen und Aufmerksamkeitsproblemen verbunden.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass vorgeburtlicher Stress die HPA-Regulation beim Menschen beeinflussen kann. Kinder, die vor der Geburt gestresst waren, können veränderte Cortisol-Rhythmen zeigen. Beispielsweise haben mehrere Studien einen Zusammenhang zwischen Depressionen bei Müttern während der Schwangerschaft und Cortisolspiegeln im Kindesalter festgestellt. Pränataler Stress wurde auch mit einer Tendenz zu Depressionen und einer kurzen Aufmerksamkeitsspanne in der Kindheit in Verbindung gebracht. Es gibt keinen eindeutigen Hinweis darauf, dass eine durch vorgeburtlichen Stress verursachte HPA-Dysregulation das Verhalten von Erwachsenen verändern kann.

Stress im frühen LebenEdit

Die Rolle von Stress im frühen Leben bei der Programmierung der HPA-Achse wurde gut untersucht in Tiermodellen. Es hat sich gezeigt, dass die frühzeitige Exposition gegenüber leichten oder mittelschweren Stressfaktoren die HPA-Regulierung verbessert und eine lebenslange Belastbarkeit fördert. Im Gegensatz dazu kann eine frühzeitige Exposition gegenüber extremem oder längerem Stress eine hyperreaktive HPA-Achse auslösen und zu einer lebenslangen Anfälligkeit für Stress beitragen. In einem weit verbreiteten Experiment zeigten Ratten, die in den ersten zwei Lebenswochen dem mäßigen Stress des häufigen Umgangs mit Menschen ausgesetzt waren, als Erwachsene reduzierte hormonelle und verhaltensbedingte HPA-vermittelte Stressreaktionen, während Ratten, die dem extremen Stress längerer Perioden mütterlicher Trennung ausgesetzt waren, zeigten Erhöhte physiologische und Verhaltensstressreaktionen als Erwachsene.

Es wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, um diese Ergebnisse in Rattenmodellen für die Belastung durch Stress im frühen Leben zu erklären. Während der Entwicklung kann es eine kritische Phase geben, in der der Spiegel der Stresshormone im Blutkreislauf zur permanenten Kalibrierung der HPA-Achse beiträgt. Ein Experiment hat gezeigt, dass selbst in Abwesenheit von Umweltstressoren eine frühzeitige Exposition gegenüber moderaten Corticosteronspiegeln mit einer Belastbarkeit bei erwachsenen Ratten verbunden war, während eine Exposition gegenüber hohen Dosen mit einer Stressanfälligkeit verbunden war.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass die Auswirkungen von Stress im frühen Leben auf die HPA-Funktion durch die Betreuung von Müttern vermittelt werden. Häufiger menschlicher Umgang mit Rattenwelpen kann dazu führen, dass ihre Mutter ein pflegenderes Verhalten zeigt, wie z. B. Lecken und Pflegen. Die Pflege von Müttern kann wiederum die HPA-Funktion auf mindestens zwei Arten verbessern. Erstens ist die Betreuung von Müttern entscheidend für die Aufrechterhaltung der normalen Stress-Hypo-Reaktionszeit (SHRP), die bei Nagetieren die ersten zwei Lebenswochen darstellt, in denen die HPA-Achse im Allgemeinen nicht auf Stress reagiert. Die Aufrechterhaltung der SHRP-Periode kann für die HPA-Entwicklung kritisch sein, und der extreme Stress der Trennung der Mutter, der die SHRP stört, kann zu einer dauerhaften HPA-Dysregulation führen. Eine andere Möglichkeit, wie die Betreuung von Müttern die HPA-Regulation beeinflussen könnte, besteht darin, epigenetische Veränderungen bei den Nachkommen zu verursachen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass vermehrtes Lecken und Pflegen der Mutter die Expression des Glutocorticoidrezeptor-Gens verändert, das an der adaptiven Stressreaktion beteiligt ist. In mindestens einer Studie am Menschen wurden neuronale Aktivitätsmuster der Mutter als Reaktion auf Videostimuli der Mutter-Kind-Trennung als mit einer verminderten Methylierung des Glukokortikoidrezeptor-Gens im Zusammenhang mit einer posttraumatischen Belastungsstörung aufgrund von Stress im frühen Leben assoziiert identifiziert. Es ist jedoch klar, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um festzustellen, ob die in generationsübergreifenden Tiermodellen beobachteten Ergebnisse auf den Menschen ausgedehnt werden können.

Obwohl Tiermodelle eine bessere Kontrolle der experimentellen Manipulation ermöglichen, wirken sich die Auswirkungen von Stress im frühen Leben auf den Menschen aus Die Funktion der HPA-Achse beim Menschen wurde ebenfalls untersucht. Eine Population, die in dieser Art von Forschung häufig untersucht wird, sind erwachsene Opfer von Kindesmissbrauch. Erwachsene Opfer von Kindesmissbrauch haben als Reaktion auf eine psychosoziale Stressaufgabe im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und Probanden mit Depressionen, jedoch nicht mit Kindesmissbrauch, erhöhte ACTH-Konzentrationen gezeigt.In einer Studie zeigen erwachsene Opfer von Kindesmissbrauch, die nicht depressiv sind, eine erhöhte ACTH-Reaktion sowohl auf exogenes CNI als auch auf normale Cortisolfreisetzung. Erwachsene Opfer von Kindesmissbrauch, die depressiv sind, zeigen eine stumpfe ACTH-Reaktion auf exogenes CRH. Eine abgestumpfte ACTH-Reaktion ist bei Depressionen häufig, daher gehen die Autoren dieser Arbeit davon aus, dass dieses Muster wahrscheinlich auf die Depression des Teilnehmers zurückzuführen ist und nicht auf dessen Exposition gegenüber Stress im frühen Leben.

Heim und Kollegen haben schlugen vor, dass Stress im frühen Leben, wie Kindesmissbrauch, eine Sensibilisierung der HPA-Achse induzieren kann, was zu einer erhöhten neuronalen Aktivität als Reaktion auf die stressinduzierte CRF-Freisetzung führt. Bei wiederholter Belastung kann die sensibilisierte HPA-Achse weiterhin CRF hypersekretieren Mit der Zeit werden die CNI-Rezeptoren in der vorderen Hypophyse herunterreguliert, was zu Depressions- und Angstsymptomen führt. Diese Forschung an Menschen steht im Einklang mit der oben diskutierten Tierliteratur.

Die HPA-Achse war in den frühesten Wirbeltierarten vorhanden und durch starke positive Selektion aufgrund seiner kritischen adaptiven Rollen hoch konserviert geblieben. Die Programmierung der HPA-Achse wird stark von Perinatal und Ohr beeinflusst jugendliche Umgebung oder „frühe Umgebung“. Mütterlicher Stress und unterschiedliche Pflegestufen können ein frühes Missgeschick darstellen, von dem gezeigt wurde, dass es den Stress und die emotionalen Regulationssysteme der Nachkommen stark beeinflusst, wenn nicht dauerhaft verändert. In Tiermodellen umfassend untersucht (z. B. Lecken und Pflegen / LG bei Ratten) Welpen) hat sich gezeigt, dass die Konsistenz der Betreuung von Müttern einen starken Einfluss auf die Neurobiologie, Physiologie und das Verhalten der Nachkommen hat. Während die mütterliche Fürsorge die Herzreaktion, den Schlaf- / Wachrhythmus und die Wachstumshormonsekretion beim Neugeborenen verbessert, unterdrückt sie auch die Aktivität der HPA-Achse. Auf diese Weise reguliert die mütterliche Fürsorge die Stressreaktion beim Neugeborenen negativ und beeinflusst dadurch seine Anfälligkeit für Stress im späteren Leben. Diese Programmiereffekte sind nicht deterministisch, da die Umgebung, in der sich das Individuum entwickelt, entweder mit der programmierten und genetisch prädisponierten Reaktivität der HPA-Achse übereinstimmen oder nicht übereinstimmen kann. Obwohl die primären Mediatoren der HPA-Achse bekannt sind, muss der genaue Mechanismus, durch den ihre Programmierung während des frühen Lebens moduliert werden kann, noch geklärt werden. Darüber hinaus bestreiten Evolutionsbiologen den genauen adaptiven Wert einer solchen Programmierung, dh ob eine erhöhte Reaktivität der HPA-Achse eine größere evolutionäre Fitness verleihen kann.

Es wurden verschiedene Hypothesen vorgeschlagen, um zu erklären, warum Widrigkeiten im frühen Leben zu unterschiedlichen Ergebnissen führen können von extremer Verwundbarkeit bis zu Belastbarkeit angesichts späterer Belastungen. Es wurde vorgeschlagen, dass von der HPA-Achse produzierte Glukokortikoide entweder eine schützende oder eine schädliche Rolle spielen, abhängig von der genetischen Veranlagung eines Individuums, den Programmiereffekten der frühen Lebensumgebung und der Übereinstimmung oder Nichtübereinstimmung mit der postnatalen Umgebung eines Individuums. Die prädiktive Anpassungshypothese (1), das Drei-Treffer-Konzept von Verwundbarkeit und Belastbarkeit (2) und die mütterliche Vermittlungshypothese (3) versuchen zu klären, wie frühzeitige Widrigkeiten Verwundbarkeit oder Belastbarkeit angesichts erheblichen Stresses im späteren Leben unterschiedlich vorhersagen können . Diese Hypothesen schließen sich nicht gegenseitig aus, sondern sind eng miteinander verbunden und für den Einzelnen einzigartig.

(1) Die prädiktive Anpassungshypothese: Diese Hypothese steht in direktem Gegensatz zum Diathese-Stressmodell, das die Akkumulation von postuliert Stressoren über eine Lebensspanne können die Entwicklung der Psychopathologie fördern, sobald eine Schwelle überschritten wird. Die prädiktive Anpassung behauptet, dass frühe Lebenserfahrungen epigenetische Veränderungen hervorrufen. Diese Veränderungen prognostizieren oder „bereiten die Voraussetzungen“ für adaptive Reaktionen vor, die in seiner Umgebung erforderlich sind. Wenn also ein sich entwickelndes Kind (dh Fötus bis Neugeborener) anhaltendem mütterlichem Stress und geringer mütterlicher Fürsorge ausgesetzt ist (dh Frühes Leben), dies programmiert seine / ihre HPA-Achse so, dass sie reaktiver auf Stress reagiert. Diese Programmierung hat vorausgesagt und ist möglicherweise in einem sehr stressigen, prekären Umfeld während der Kindheit und im späteren Leben anpassungsfähig. Die Vorhersagbarkeit dieser epigenetischen Veränderungen ist jedoch nicht endgültig – in erster Linie abhängig davon, inwieweit der genetische und epigenetisch modulierte Phänotyp des Individuums mit seiner Umgebung übereinstimmt oder nicht übereinstimmt (siehe: Hypothese (2)).

( 2) Drei-Treffer-Konzept von Verwundbarkeit und Belastbarkeit: Diese Hypothese besagt, dass in einem bestimmten Lebenskontext die Verwundbarkeit durch chronisches Versagen bei der Bewältigung anhaltender Widrigkeiten erhöht werden kann. Grundsätzlich soll erklärt werden, warum eine Person unter scheinbar nicht unterscheidbaren Umständen mit Stress belastbar umgehen kann, während eine andere Person möglicherweise nicht nur schlecht mit Stress umgeht, sondern folglich eine stressbedingte psychische Erkrankung entwickelt.Die drei „Treffer“ – chronologisch und synergistisch – sind wie folgt: genetische Veranlagung (die eine höhere / niedrigere Reaktivität der HPA-Achse prädisponiert), frühes Umfeld (perinatal – dh mütterlicher Stress und postnatal – dh mütterliche Fürsorge) und späteres Leben Umgebung (die Match / Mismatch sowie ein Fenster für neuroplastische Veränderungen in der frühen Programmierung bestimmt) (Abbildung 1) 6 Das Konzept von Match / Mismatch ist von zentraler Bedeutung für diese Evolutionshypothese. In diesem Zusammenhang wird erläutert, warum das Programmieren im frühen Leben in Die perinatale und postnatale Periode kann evolutionär ausgewählt worden sein. Insbesondere kann das Individuum durch Einsetzen spezifischer Muster der Aktivierung der HPA-Achse besser gerüstet sein, um mit Widrigkeiten in einer Umgebung mit hohem Stress umzugehen. Umgekehrt, wenn ein Individuum signifikanten Belastungen ausgesetzt ist In jungen Jahren kann eine erhöhte Reaktivität der HPA-Achse in einer Umgebung, die durch geringen Stress gekennzeichnet ist, nicht übereinstimmen. Das letztere Szenario kann eine Fehlanpassung aufgrund früher Programmierung, genetischer Veranlagung und Fehlpaarung darstellen. Diese Nichtübereinstimmung kann dann negative Entwicklungsergebnisse wie Psychopathologien im späteren Leben vorhersagen.

Letztendlich hat die Erhaltung der HPA-Achse ihre kritischen adaptiven Rollen bei Wirbeltieren unterstrichen, so auch verschiedene Wirbellose im Laufe der Zeit. Die HPA-Achse spielt eine klare Rolle bei der Produktion von Kortikosteroiden, die viele Facetten der Gehirnentwicklung und Reaktionen auf anhaltenden Umweltstress steuern. Mit diesen Erkenntnissen hat die Tiermodellforschung dazu beigetragen, diese Rollen zu identifizieren – im Hinblick auf die Tierentwicklung und die evolutionäre Anpassung. In prekäreren, primitiveren Zeiten könnte eine erhöhte HPA-Achse dazu gedient haben, Organismen vor Raubtieren und extremen Umweltbedingungen wie Wetter und Naturkatastrophen zu schützen, indem Migration (dh Flucht), Mobilisierung von Energie und Lernen (angesichts von) gefördert werden neuartige, gefährliche Reize) sowie gesteigerter Appetit auf biochemische Energiespeicherung. In der heutigen Gesellschaft wird die Ausdauer der HPA-Achse und die Programmierung des frühen Lebens wichtige Auswirkungen auf die Beratung von werdenden und neuen Müttern sowie auf Personen haben, die möglicherweise erhebliche Schwierigkeiten im frühen Leben hatten.