Frameshift-Mutation

Mehrere Krankheiten haben Frameshift-Mutationen als zumindest einen Teil der Ursache. Die Kenntnis der vorherrschenden Mutationen kann auch bei der Diagnose der Krankheit hilfreich sein. Derzeit gibt es Versuche, Frameshift-Mutationen bei der Behandlung von Krankheiten vorteilhaft einzusetzen und den Leserahmen der Aminosäuren zu ändern.

CancerEdit

Frameshift-Mutationen sind bekanntermaßen ein Faktor bei Darmkrebs sowie anderen Krebsarten mit Mikrosatelliteninstabilität. Wie bereits erwähnt, treten Frameshift-Mutationen eher in einer Region mit Wiederholungssequenz auf. Wenn die Reparatur von DNA-Fehlpaarungen die Addition oder Deletion von Basen nicht fixiert, sind diese Mutationen eher pathogen. Dies kann teilweise darauf zurückzuführen sein, dass der Tumor nicht aufhören soll zu wachsen. Experimente mit Hefen und Bakterien helfen dabei, Eigenschaften von Mikrosatelliten aufzuzeigen, die zur Reparatur fehlerhafter DNA-Fehlpaarungen beitragen können. Dazu gehören die Länge des Mikrosatelliten, die Zusammensetzung des genetischen Materials und die Reinheit der Wiederholungen. Basierend auf experimentellen Ergebnissen weisen längere Mikrosatelliten eine höhere Rate an Frameshift-Mutationen auf. Die flankierende DNA kann auch zu Frameshift-Mutationen beitragen. Bei Prostatakrebs verändert eine Frameshift-Mutation den offenen Leserahmen (ORF) und verhindert das Auftreten von Apoptose. Dies führt zu einem unregulierten Wachstum des Tumors. Während es Umweltfaktoren gibt, die zum Fortschreiten von Prostatakrebs beitragen, gibt es auch eine genetische Komponente. Während des Testens von codierenden Regionen zur Identifizierung von Mutationen wurden 116 genetische Varianten entdeckt, darunter 61 Frameshift-Mutationen. Es gibt über 500 Mutationen auf Chromosom 17, die eine Rolle bei der Entwicklung von Brust- und Eierstockkrebs im BRCA1-Gen zu spielen scheinen, von denen viele Frameshift sind.

Morbus CrohnEdit

Morbus Crohn hat eine Assoziation mit dem NOD2-Gen. Die Mutation ist eine Insertion eines Cytosins an Position 3020. Dies führt zu einem vorzeitigen Stoppcodon, das das zu transkribierende Protein verkürzt. Wenn sich das Protein normal bilden kann, reagiert es auf bakterielle Liposaccharide, bei denen die 3020insC-Mutation verhindert, dass das Protein anspricht.

MukoviszidoseEdit

Mukoviszidose (CF) ist eine Krankheit basierend auf Mutationen im CF-Transmembran-Leitfähigkeitsregulator (CFTR) -Gen. Es wurden über 1500 Mutationen identifiziert, aber nicht alle verursachen die Krankheit. Die meisten Fälle von Mukoviszidose sind auf die ∆F508-Mutation zurückzuführen, bei der die gesamte Aminosäure gelöscht wird. Zwei Frameshift-Mutationen sind für die Diagnose von CF, CF1213delT und CF1154-insTC von Interesse. Diese beiden Mutationen treten üblicherweise zusammen mit mindestens einer anderen Mutation auf. Sie führen beide zu einer geringen Abnahme der Lungenfunktion und treten bei etwa 1% der getesteten Patienten auf. Diese Mutationen wurden durch Sanger-Sequenzierung identifiziert.

HIVEdit

CCR5 ist einer der mit HIV assoziierten Zelleintritts-Co-Faktoren. Am häufigsten an Nicht-Syncytium-induzierenden Stämmen beteiligt, ist dies bei HIV-Patienten im Gegensatz zu AIDS-Patienten am offensichtlichsten. Eine Deletion von 32 Basenpaaren in CCR5 wurde als Mutation identifiziert, die die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Infektion negiert. Diese Region auf dem offenen Leserahmen-ORF enthält eine Rahmenverschiebungsmutation, die zu einem vorzeitigen Stoppcodon führt. Dies führt in vitro zum Verlust der HIV-Coreceptor-Funktion. CCR5-1 wird als Wildtyp und CCR5-2 als mutiertes Allel angesehen. Diejenigen mit einer heterozygoten Mutation für das CCR5 waren weniger anfällig für die Entwicklung von HIV. In einer Studie gab es trotz hoher Exposition gegenüber dem HIV-Virus niemanden, der homozygot für die CCR5-Mutation war und positiv auf HIV getestet wurde.

Tay-Sachs-KrankheitEdit

Tay-Sachs-Krankheit ist eine tödliche Krankheit, die das Zentralnervensystem betrifft. Es ist am häufigsten bei Säuglingen und Kleinkindern zu finden. Das Fortschreiten der Krankheit beginnt im Mutterleib, aber die Symptome treten erst im Alter von ungefähr 6 Monaten auf. Es gibt keine Heilung für die Krankheit. Es ist bekannt, dass Mutationen im β-Hexosaminidase A (Hex A) -Gen den Beginn von Tay-Sachs beeinflussen, wobei 78 Mutationen verschiedener Typen beschrieben werden, von denen 67 bekanntermaßen Krankheiten verursachen. Die meisten der beobachteten Mutationen (65/78) sind Einzelbasen-Substitutionen oder SNPs, 11 Deletionen, 1 große und 10 kleine und 2 Insertionen. 8 der beobachteten Mutationen sind Frameshift, 6 Deletionen und 2 Insertionen. Eine Insertion von 4 Basenpaaren in Exon 11 wird bei 80% der Tay-Sachs-Krankheit in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung beobachtet. Die Frameshift-Mutationen führen zu einem frühen Stop-Codon, von dem bekannt ist, dass es bei Säuglingen eine Rolle bei der Krankheit spielt.Die verzögert einsetzende Krankheit scheint durch 4 verschiedene Mutationen verursacht zu werden, von denen eine eine Deletion von 3 Basenpaaren ist.

Smith-Magenis-SyndromEdit

Das Smith-Magenis-Syndrom (SMS) ist ein komplexes Syndrom geistige Behinderungen, Schlafstörungen, Verhaltensprobleme und eine Vielzahl von kraniofazialen, skelettalen und viszeralen Anomalien. Die Mehrzahl der SMS-Fälle weist eine gemeinsame Deletion von ~ 3,5 MB auf, die das durch Retinsäure induzierte 1 (RAI1) -Gen umfasst. Andere Fälle veranschaulichen die Variabilität des SMS-Phänotyps, die zuvor für die RAI1-Mutation nicht gezeigt wurde, einschließlich Hörverlust, Fehlen von selbstmissbräuchlichem Verhalten und leichten globalen Verzögerungen. Die Sequenzierung von RAI1 ergab eine Mutation eines HeptamericC-Trakts (CCCCCCC) in Exon 3, was zu Frameshift-Mutationen führte. Von den sieben gemeldeten Frameshift-Mutationen, die in RAI1 in Poly-C-Trakten auftreten, treten vier Fälle (~ 57%) in diesem heptameren C-Trakt auf. Die Ergebnisse zeigen, dass dieser heptamere C-Trakt eine bevorzugte Insertion / Deletion von Rekombinations-Hotspots (SNindels) und daher ein primäres Ziel für die Analyse bei Patienten ist, bei denen der Verdacht auf Mutationen in RAI1 besteht.

Hypertrophe KardiomyopathieEdit

Hypertrophe Kardiomyopathie ist die häufigste Todesursache bei jungen Menschen, einschließlich trainierter Sportler, und wird durch Mutationen in Genen verursacht, die für Proteine des Herzsarkomers kodieren. Mutationen im Troponin C-Gen (TNNC1) sind eine seltene genetische Ursache für eine hypertrophe Kardiomyopathie. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass eine Frameshift-Mutation (c.363dupG oder p.Gln122AlafsX30) in Troponin C die Ursache für eine hypertrophe Kardiomyopathie (und einen plötzlichen Herztod) bei einem 19-jährigen Mann war.

CuresEdit

Es ist selten, eine Heilung für die durch Frameshift-Mutationen verursachten Krankheiten zu finden. Die Forschung dazu ist im Gange. Ein Beispiel ist ein primärer Immundefekt (PID), eine Erbkrankheit, die zu einer Zunahme von Infektionen führen kann. Es gibt 120 Gene und 150 Mutationen, die bei primären Immundefekten eine Rolle spielen. Die Standardbehandlung ist derzeit die Gentherapie, dies ist jedoch eine sehr riskante Behandlung und kann häufig zu anderen Krankheiten wie Leukämie führen. Gentherapieverfahren umfassen das Modifizieren des Zinkfringer-Nuklease-Fusionsproteins, das Spalten beider Enden der Mutation, wodurch es wiederum aus der Sequenz entfernt wird. Antisense-Oligonukleotid-vermitteltes Exon-Skipping ist eine weitere Möglichkeit für Duchenne-Muskeldystrophie. Dieser Prozess ermöglicht das Übergehen der Mutation, so dass der Rest der Sequenz im Rahmen bleibt und die Funktion des Proteins intakt bleibt. Dies heilt die Krankheit jedoch nicht, behandelt nur Symptome und ist nur bei Strukturproteinen oder anderen sich wiederholenden Genen praktisch. Eine dritte Form der Reparatur ist der revertante Mosaikismus, der natürlich auftritt, indem eine umgekehrte Mutation oder eine Mutation an einer zweiten Stelle erzeugt wird, die den Leserahmen korrigiert. Diese Umkehrung kann durch intragene Rekombination, mitotische Genumwandlung, DNA-Slipping an der zweiten Stelle oder ortsspezifische Umkehrung erfolgen. Dies ist bei verschiedenen Krankheiten möglich, wie z. B. X-chromosomaler schwerer kombinierter Immundefekt (SCID), Wiskott-Aldrich-Syndrom und Bloom-Syndrom. Es gibt keine Medikamente oder andere pharmakogenomische Methoden, die bei PIDs helfen.

Ein europäisches Patent (EP1369126A1) aus dem Jahr 2003 von Bork dokumentiert eine Methode zur Vorbeugung von Krebs und zur kurativen Behandlung von Krebs und Krebsvorstufen wie DNA – Fehlpaarungsreparatur-defiziente (MMR) sporadische Tumoren und HNPCC-assoziierte Tumoren. Die Idee ist, eine Immuntherapie mit kombinatorischen Gemischen von tumorspezifischen Peptiden aus Frameshift-Mutationen zu verwenden, um eine zytotoxische T-Zell-Antwort hervorzurufen, die spezifisch gegen Tumorzellen gerichtet ist