Was ist DES?
DES (Diethylstilbestrol) ist eine künstliche (synthetische) Form von Östrogen, einem weiblichen Hormon. Die Ärzte verschrieben es von 1938 bis 1971, um einigen schwangeren Frauen zu helfen, die Fehlgeburten oder Frühgeburten hatten. Zu dieser Zeit wurde angenommen, dass diese Probleme durch niedrige Östrogenspiegel im Körper der Frau verursacht wurden. DES wurde verwendet, um dieses Problem zu beheben. Es wurde in dieser Zeit Millionen von Frauen in den USA verabreicht.
DES wurde in den 1960er Jahren weniger verwendet, nachdem Studien gezeigt hatten, dass es Frauen möglicherweise nicht dabei hilft, Schwangerschaften bis zur vollen Schwangerschaft zu tragen. Später erfuhr man, dass Säuglinge, deren Mütter DES in den ersten fünf Monaten der Schwangerschaft einnahmen, häufiger Probleme mit ihrem Fortpflanzungssystem hatten.
1971 beriet die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Ärzte während der Schwangerschaft nicht mehr zu verschreiben. Es wurde auch eine Kampagne gestartet, um die Öffentlichkeit über die Probleme zu informieren, die DES verursachen könnte, und die Ärzte wurden aufgefordert, Patienten zu informieren, die das Medikament möglicherweise eingenommen haben. Aber es gab keine gute Möglichkeit, jeder Person, die DES ausgesetzt war, davon zu erzählen. Viele Menschen, die DES als Fötus ausgesetzt waren, wissen es immer noch nicht.
Östrogene werden aus medizinischen Gründen immer noch verschrieben, unter anderem zur Behandlung einiger Krebsarten, aber sie werden während der Schwangerschaft nicht mehr angewendet. Anders als in einer seltenen klinischen Studie ist DES in den USA nicht mehr für die Anwendung beim Menschen verfügbar.
Wer war DES ausgesetzt?
Es wird angenommen, dass etwa 5 bis 10 Millionen Menschen betroffen sind waren während der Schwangerschaft DES ausgesetzt:
- DES-Mütter: Frauen, die DES während der Schwangerschaft eingenommen haben
- DES-Töchter: Frauen, deren Mütter DES während der Schwangerschaft eingenommen haben. Dies setzte sie DES aus, während sie im Mutterleib wuchsen.
- DES-Söhne: Männer, deren Mütter DES nahmen, während sie mit ihnen schwanger waren. Dies setzte sie DES aus, während sie im Mutterleib wuchsen.
Nur diejenigen Kinder, die sich zum Zeitpunkt der Einnahme von DES durch ihre Mütter im Mutterleib befanden, waren DES ausgesetzt. Brüder oder Schwestern aus Schwangerschaften, in denen DES nicht eingenommen wurde, wurden nicht exponiert.
Woher wissen Sie, ob Sie (oder Ihre Mutter) DES während der Schwangerschaft eingenommen haben?
Viele Menschen tun dies nicht wissen, ob sie DES ausgesetzt waren.
Viele Frauen wissen nicht, ob sie DES bekommen haben, während sie schwanger waren. Jede Frau, die zwischen 1938 und 1971 schwanger war und während der aktuellen oder einer früheren Schwangerschaft Probleme hatte, hat möglicherweise DES oder ein anderes östrogenähnliches Medikament erhalten. Frauen, die keine Probleme hatten, erhielten mit geringerer Wahrscheinlichkeit DES. Frauen, die während der Schwangerschaft nicht von einem Arzt betreut wurden, nahmen höchstwahrscheinlich auch kein DES ein, da Sie es nur auf ärztliche Verschreibung erhalten konnten. DES wurde in Pillen, Injektionen und Vaginalzäpfchen (manchmal auch als Pessare bezeichnet) verabreicht.
Überprüfen von Krankenakten
Wenn Sie glauben, dass Sie (oder Ihre Mutter) während der Schwangerschaft ein Hormon wie DES eingenommen haben Sie sollten versuchen, den Arzt, der die Schwangerschaft verwaltet hat, oder das Krankenhaus, in dem Sie geboren wurden, zu kontaktieren, um zu fragen, ob es Aufzeichnungen gibt, dass Sie (oder Ihre Mutter) DES erhalten haben. Mütter und Kinder haben das Recht, ihre verbleibenden medizinischen Unterlagen einzusehen.
Leider ist es in vielen Fällen möglicherweise nicht möglich, nach so langer Zeit medizinische Unterlagen zu finden. Die meisten Krankenhäuser und Arztpraxen führen keine medizinischen Diagramme oder Aufzeichnungen über einige Jahre hinaus. Wenn der Arzt umgezogen ist, in den Ruhestand getreten ist oder gestorben ist, hat möglicherweise ein anderer Arzt die Praxis sowie die Aufzeichnungen übernommen. Die medizinische Gesellschaft oder das Gesundheitsamt des Landkreises kann Ihnen möglicherweise mitteilen, wo sich die Aufzeichnungen befinden, sofern sie noch vorhanden sind. Einige Apotheken führen verschreibungspflichtige Aufzeichnungen für eine lange Zeit, aber viele Drogerieketten halten sie nur bis zu 10 Jahre. Wenn Sie wissen, wo das Rezept ausgefüllt wurde, können Sie dort nachfragen.
Wenn Sie Aufzeichnungen erhalten können, kann es hilfreich sein zu wissen, dass DES unter vielen verschiedenen Namen verkauft wurde. Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) haben eine Liste der DES-Markennamen auf ihrer Website (www.cdc.gov/des/hcp/brand/index.html). Zwei der am häufigsten verwendeten Namen waren Stilbestrol und DESPlex, aber es gibt noch Dutzende mehr.
Es ist wichtig, dass Sie alle Aufzeichnungen über die DES-Exposition führen. Notieren und speichern Sie alles, was Sie über das Datum der Einnahme des Arzneimittels und andere Details erfahren.
Wenn Sie es nicht sicher herausfinden können
In vielen Fällen ist dies möglicherweise nicht der Fall möglich herauszufinden, ob DES verwendet wurde. Und es gibt keine medizinischen Tests, die Ihnen sagen können, ob Sie DES ausgesetzt waren.
Wenn Sie diese Informationen nicht finden können und sich Ihrer (oder der Ihrer Mutter) Exposition nicht sicher sind, wird die DES-Selbsteinschätzung der CDC durchgeführt Der Leitfaden kann Ihnen dabei helfen, herauszufinden, wie wahrscheinlich es ist. Es kann online unter www.cdc.gov/des/consumers/guide/index.html gefunden werden. Sie können auch eine Druckversion erhalten, indem Sie die gebührenfreie Nummer der CDC anrufen, die Sie im Abschnitt „Zusätzliche Ressourcen“ am Ende dieses Dokuments finden.
Welche gesundheitlichen Probleme können Frauen haben, die DES während der Schwangerschaft eingenommen haben?
Brustkrebs
Frauen, die DES einnahmen, scheinen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko zu haben. Die meisten Untersuchungen legen nahe, dass das Brustkrebsrisiko bei DES-exponierten Müttern etwa 30% höher ist als das Risiko von Frauen, die diesem Medikament nicht ausgesetzt waren. Wenn man das Brustkrebsrisiko während des Lebens einer Frau betrachtet, bedeutet dies, dass etwa 1 von 6 Frauen, die DES während der Schwangerschaft eingenommen haben, an Brustkrebs erkranken, im Gegensatz zu etwa 1 von 8 Frauen, die nicht DES ausgesetzt waren. Natürlich beeinflussen auch viele andere Faktoren das Brustkrebsrisiko.
Es sind keine weiteren gesundheitlichen Auswirkungen der DES-Exposition bei schwangeren Frauen bekannt, die dieses Medikament eingenommen haben.
Was sollten Frauen tun, die es eingenommen haben? DES während der Schwangerschaft?
Eine Frau, die DES während der Schwangerschaft eingenommen hat (oder vermutet, dass sie es erhalten hat), sollte dies ihrem Arzt mitteilen. Wenn möglich, sollte sie versuchen, die Dosis herauszufinden, wann das Arzneimittel begonnen wurde und wie es angewendet wurde.
Sie sollte auch ihren Kindern mitteilen, die im Mutterleib exponiert waren. Sie müssen dies ihren Ärzten mitteilen, damit diese Informationen in ihre Krankenakten aufgenommen werden können.
DES-exponierte Mütter sollten einen regelmäßigen Zeitplan für die Früherkennung von Brustkrebs einhalten, wie dies für alle Frauen empfohlen wird. (Empfehlungen der American Cancer Society zum Brustkrebs-Screening finden Sie unter Brustkrebs: Früherkennung.) Frauen sollten neue Brustklumpen oder andere Brustveränderungen sofort einem Arzt melden. Sie sollten auch regelmäßig ärztlich untersucht werden.
Welche gesundheitlichen Probleme könnten DES-exponierte Töchter haben?
Klarzelliges Adenokarzinom
DES ist mit einem seltenen verbunden Krebs namens klarzelliges Adenokarzinom (CCA) bei einer sehr kleinen Anzahl von Töchtern von Frauen, die DES während der Schwangerschaft verwendeten. Dieser Krebs der Vagina und des Gebärmutterhalses tritt normalerweise bei DES-exponierten Töchtern im späten Teenageralter oder Anfang 20 auf. Es wurde jedoch bereits im Alter von 8 Jahren berichtet, und die obere Altersgrenze, falls vorhanden, ist nicht bekannt. DES-exponierte Töchter sind jetzt älter als 40 Jahre, aber ihr Risiko ist möglicherweise immer noch höher als bei Frauen, die nicht exponiert waren.
DES-exponierte Töchter entwickeln etwa 40-mal häufiger CCA als Frauen, die nicht exponiert sind DES im Mutterleib. Da dieser Krebs jedoch so selten ist, kann etwa 1 von 1.000 DES-exponierten Töchtern eine CCA entwickeln.
Die Behandlung der CCA hängt vom Ort und Stadium (Ausmaß) des Krebses ab. Weitere Informationen zur Behandlung des klarzelligen Adenokarzinoms finden Sie unter Vaginalkrebs oder Gebärmutterhalskrebs.
Abnormale Zellen im Gebärmutterhals und in der Vagina
DES-Exposition vor der Geburt wurde mit einem höheren Risiko in Verbindung gebracht abnorme Zellen im Gebärmutterhals und in der Vagina zu haben. Töchter, die wissen, dass sie DES ausgesetzt waren, müssen in der Regel häufiger nach solchen Veränderungen suchen, aber es ist nicht klar, um wie viel das Risiko erhöht ist.
Ärzte verwenden eine Reihe von Begriffen, um diese Anomalien zu beschreiben Zellen, einschließlich atypischer Drüsenzellen, Dysplasie, zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) und Plattenepithel-intraepitheliale Läsionen (SILs). Diese abnormalen Zellen sehen aus wie Krebszellen. Sie breiten sich jedoch nicht wie Krebszellen in nahegelegene gesunde Gewebe aus und werden daher häufig als Präkrebs bezeichnet. Dieser Zustand ist kein Krebs, kann sich aber zu Krebs entwickeln, wenn er nicht behandelt wird.
Strukturelle Veränderungen im weiblichen Fortpflanzungstrakt
DES-exponierte Töchter können eine Vagina, eine Gebärmutter oder eine haben Gebärmutterhals mit einer ungewöhnlichen Form oder Gestalt (Struktur). Die meisten dieser Veränderungen gefährden weder das Leben noch die Gesundheit der Frau. Einige können jedoch Probleme für Frauen verursachen, die schwanger werden möchten, oder andere reproduktive Gesundheitsprobleme verursachen.
Probleme, schwanger zu werden
DES-exponierte Töchter haben häufiger Fruchtbarkeitsprobleme als Frauen, die schwanger werden waren nicht DES ausgesetzt. Dennoch haben die meisten keine Probleme, schwanger zu werden. Die größte Studie zur Fertilität ergab, dass 28% der Frauen, die DES ausgesetzt waren, nach mindestens 12-monatigem Versuch nicht schwanger wurden, verglichen mit 16% bei Frauen, die DES nicht ausgesetzt waren.
Zumindest ein Teil dieses Unterschieds scheint auf Veränderungen in der Form der Gebärmutter zurückzuführen zu sein. DES-exponierte Töchter haben möglicherweise auch häufiger unregelmäßige Menstruationsperioden, was zu Fruchtbarkeitsproblemen führen kann.
Probleme während der Schwangerschaft
DES-exponierte Töchter haben möglicherweise auch ein höheres Risiko für bestimmte Probleme während der Schwangerschaft. Dazu gehören:
Frühgeburt
Unter den DES-exponierten Töchtern haben etwa 64% in ihrer ersten Schwangerschaft ein Vollzeitbaby zur Welt gebracht, verglichen mit 85% bei Frauen, die nicht exponiert waren zu DES.
Tubenschwangerschaft (Eileiterschwangerschaft)
Das Risiko einer Eileiterschwangerschaft (bei der das Ei in einen anderen Bereich als die Gebärmutter implantiert wird und eine Gefahr für die Mutter darstellt) besteht in etwa 3- bis 5-mal höher bei DES-exponierten Töchtern.
Fehlgeburt
Fast 20% der DES-exponierten Töchter haben eine Fehlgeburt, verglichen mit etwa 10% bei Frauen, die nicht DES ausgesetzt sind .
Präeklampsie
DES-exponierte Töchter haben ein etwas höheres Risiko für Präeklampsie während der Schwangerschaft. Präeklampsie (manchmal auch als toxische Schwangerschaft oder Toxämie bezeichnet) ist eine Erkrankung, bei der sich im späten 2. oder 3. Schwangerschaftstrimester Bluthochdruck und Eiweiß im Urin entwickeln. Es kann gefährlich sein und erfordert möglicherweise eine frühzeitige Entbindung des Babys.
Brustkrebs
Laut der bislang größten Studie haben DES-exponierte Töchter ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko. Dieses erhöhte Risiko wurde in einigen anderen Studien nicht beobachtet. Bisher scheint der Gesamtrisikoanstieg insgesamt nur etwa 2% zu betragen (in dieser Studie hatte die Gruppe der Frauen ohne DES-Exposition ein Brustkrebsrisiko von etwa 2%, während die Gruppe der Frauen mit DES-Exposition etwa 4% hatte % Risiko). Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Frauen in dieser Studie (und viele DES-exponierte Töchter im Allgemeinen) immer noch jünger sind als das Durchschnittsalter, in dem Brustkrebs normalerweise auftritt. Das erhöhte Brustkrebsrisiko kann mit zunehmendem Alter dieser Frauen größer werden. Dieses Problem wird noch untersucht.
Das Risiko für andere Krebsarten scheint nicht erhöht zu sein, aber auch in diesem Bereich wird weiter geforscht.
Andere mögliche Gesundheitsprobleme
Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass DES-exponierte Töchter möglicherweise ein höheres Risiko für Depressionen haben als Frauen, die dem Medikament nicht ausgesetzt waren, obwohl andere Studien dies nicht gefunden haben.
Einige Studien haben dies festgestellt DES-Töchter sind in den Wechseljahren wahrscheinlich jünger.
Was sollten DES-exponierte Töchter tun?
Wenn Sie zwischen 1938 und 1971 geboren wurden und glauben, dass Ihre Mutter es gewesen sein könnte Versuchen Sie mit DES herauszufinden, wie lange und zu welchem Zeitpunkt in ihrer Schwangerschaft sie das Medikament eingenommen hat. Oder Sie können versuchen, Unterlagen aus der Praxis ihres Geburtshelfers zu finden. (Siehe Abschnitt „Woher wissen Sie, ob Sie DES während der Schwangerschaft eingenommen haben?“)
Frauen, die glauben, vor der Geburt DES ausgesetzt gewesen zu sein, sollten sich der möglichen gesundheitlichen Auswirkungen von DES bewusst sein und dies mitteilen Einige Probleme, wie das klarzellige Adenokarzinom, treten normalerweise nur auf, wenn der Arzt nach ihnen sucht. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass Ihr Arzt über die möglichen Probleme im Zusammenhang mit der DES-Exposition informiert ist und Aufzeichnungen über Ihre Probleme führt Exposition, wenn Sie sie haben.
Empfohlene Vorsorgeuntersuchungen und Tests
DES-exponierte Töchter sollten während ihres gesamten Lebens regelmäßig gynäkologische Untersuchungen erhalten. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt, welche Tests für Sie geeignet sind und wann Sie sie haben sollten.
Viele Ärzte empfehlen diesen Frauen, jedes Jahr regelmäßige, gründliche Untersuchungen durchzuführen. Diese Untersuchungen können Folgendes umfassen:
Beckenuntersuchung
Dies ist eine körperliche Untersuchung der Fortpflanzungsorgane. Im Rahmen einer Beckenuntersuchung fühlt der Arzt den Va Gina, Gebärmutter, Gebärmutterhals und Eierstöcke für etwaige Klumpen. Dies wird auch als zweimanuelle Prüfung bezeichnet. Eine Untersuchung des Rektalbereichs kann ebenfalls eingeschlossen sein. Manchmal ist das Gefühl für Klumpen der einzige Weg, um ein abnormales Wachstum zu finden.
Pap-Test
Ein routinemäßiger Pap-Test reicht für DES-exponierte Töchter nicht aus. Der zervikale Pap-Test muss zusammen mit einem speziellen Pap-Test der Vagina durchgeführt werden, der als Vier-Quadranten-Pap-Test bezeichnet wird und bei dem Zellproben von allen Seiten der Vagina entnommen werden.
Jodfärbung des Gebärmutterhalses und Vagina
Eine Jodlösung wird verwendet, um die Auskleidungen des Gebärmutterhalses und der Vagina kurz zu färben. Dies hilft dem Arzt, Adenose (ein abnormales Wachstum von Drüsengewebe, das kein Krebs ist) oder anderes abnormales Gewebe zu finden.
Kolposkopie
Bei dieser Untersuchung verwendet der Arzt eine Lupe, um genau hinzuschauen für abnormales Gewebe in der Vagina und im Gebärmutterhals. Einige Ärzte tun dies nicht für alle, aber dies wird normalerweise getan, wenn das Pap-Testergebnis nicht normal ist.
Biopsie
Kleine Proben von Teilen des Gebärmutterhalses oder der Vagina, die aussehen Anomalien bei anderen Tests werden entfernt und unter einem Mikroskop untersucht, um festzustellen, ob Krebszellen vorhanden sind.
Brustuntersuchungen und Screening-Tests
DES-exponierte Töchter sollten den aktuellen Empfehlungen für das Brustkrebs-Screening folgen . (Empfehlungen der American Cancer Society zum Brustkrebs-Screening finden Sie unter Brustkrebs: Früherkennung.) Frauen sollten neue Brustklumpen oder andere Brustveränderungen sofort einem Arzt melden.
Reduzierung der Risiken während der Schwangerschaft
Aufgrund der Probleme, die während der Schwangerschaft auftreten können, müssen DES-exponierte Töchter ihren Ärzten über ihre DES-Exposition informieren. Es ist am besten, wenn sie dies tun, bevor sie schwanger werden. Auf diese Weise können sie mit ihren Ärzten zusammenarbeiten, um nach Anzeichen von Problemen zu suchen und sie so schnell wie möglich zu behandeln. Ihre Schwangerschaften werden wahrscheinlich als Hochrisiko behandelt, was bedeutet, dass diese Frauen während der gesamten Schwangerschaft von ihren Ärzten genau beobachtet werden.
Auch hier ist zu beachten, dass die meisten DES-exponierten Töchter keine Probleme haben, schwanger zu werden oder ein Baby zur vollen Amtszeit tragen.Alle Frauen sollten eine gute Schwangerschaftsvorsorge haben, aber dies ist noch wichtiger für DES-exponierte Töchter.
Ist es sicher, orale Kontrazeptiva (Antibabypillen) oder eine Hormonersatztherapie zu verwenden?
Jede Frau sollte mit ihrem Arzt darüber sprechen. Studien haben nicht gezeigt, dass Antibabypillen oder Hormonersatztherapien für DES-exponierte Töchter unsicher sind, aber einige Ärzte glauben, dass DES-exponierte Töchter sie wegen des darin enthaltenen Östrogens meiden sollten. Strukturelle Veränderungen in der Vagina oder im Gebärmutterhals verursachen normalerweise keine Probleme bei der Anwendung anderer Verhütungsformen wie Zwerchfell, Kondome für Frauen oder Spermizide.
Welche gesundheitlichen Probleme könnten DES-exponierte Söhne haben?
Nebenhodenzysten
DES-exponierte Söhne haben ein erhöhtes Risiko für Nebenhodenzysten, bei denen es sich um nicht krebsartiges Wachstum der Hoden handelt. Einige Studien haben herausgefunden, dass bis zu 1 von 5 DES-exponierten Söhnen diese entwickeln können.
Andere Gesundheitsprobleme
Ob DES-exponierte Söhne einem höheren Risiko für andere Genitalveränderungen ausgesetzt sind ist nicht bekannt. Einige Studien haben herausgefunden, dass DES-exponierte Söhne ein höheres Risiko für Hoden oder Hypospadie haben (ein Geburtsfehler, bei dem sich die Harnröhre eher am Penisboden als an der Spitze öffnet). Andere Studien haben diese Risiken jedoch nicht gefunden.
Der mögliche Zusammenhang zwischen DES-Exposition und erhöhtem Risiko für Hoden- oder Prostatakrebs ist derzeit nicht klar. Einige Studien haben einen möglichen Zusammenhang vorgeschlagen, andere jedoch nicht.
DES-exponierte Söhne scheinen keine größeren Fruchtbarkeitsprobleme zu haben als andere Männer.
Was sollten DES-exponierte Söhne tun? tun?
Es gibt keine speziellen Screenings oder Tests, die für DES-exponierte Söhne empfohlen werden, aber sie sollten ihren Ärzten über ihre Exposition informieren und regelmäßige Untersuchungen von ihren Ärzten erhalten.
Auch wenn DES -exponierte Söhne haben kein höheres Krebsrisiko, Männer mit Hodenschwund oder ungewöhnlich kleinen Hoden haben ein höheres Hodenkrebsrisiko, unabhängig davon, ob sie DES ausgesetzt waren oder nicht. DES-exponierte Söhne möchten möglicherweise mit ihren Ärzten darüber sprechen, ob sie ihre Hoden regelmäßig untersuchen sollten.
Was ist mit Kindern von DES-exponierten Söhnen und Töchtern (DES-Kinder der dritten Generation)?
Es ist noch nicht klar, ob Kinder, die von DES-exponierten Töchtern und Söhnen geboren wurden, ein größeres Gesundheitsrisiko haben als andere Kinder. Diese Kinder waren nicht direkt DES ausgesetzt, so dass nicht zu erwarten war, dass sie die gleichen Risiken wie ihre Eltern haben. Die Forschung in diesem Bereich wird jedoch fortgesetzt.
Einige Studien haben gezeigt, dass das Risiko für Hypospadien möglicherweise höher ist bei Jungen, deren Mütter DES ausgesetzt waren. Die meisten anderen Studien haben bisher kein höheres Risiko für Geburtsfehler oder Krebs bei diesen Kindern festgestellt, aber einige gesundheitliche Probleme treten möglicherweise erst im Alter auf. Forscher folgen diesen Kindern, um nach möglichen gesundheitlichen Auswirkungen zu suchen.
DES-Forschung
Mehrere Forschergruppen auf der ganzen Welt verfolgen weiterhin Menschen, die möglicherweise DES (und ihren Kindern) ausgesetzt waren ), um nach möglichen gesundheitlichen Auswirkungen zu suchen.
Einige Personen, von denen bekannt ist, dass sie DES ausgesetzt waren, werden in der 1992 gestarteten kombinierten Kohorten-Follow-up-Studie des National Cancer Institute beobachtet. Forscher verfolgen dies mit mehr als 20.000 Menschen, um nach möglichen Auswirkungen von DES zu suchen, wie z. B. einem höheren Risiko für Brust- und Hodenkrebs sowie anderen Gesundheitsproblemen, die möglicherweise nicht so leicht mit der DES-Exposition in Verbindung gebracht werden können. Diese Forschung ist noch nicht abgeschlossen und die Studienergebnisse werden weiterhin veröffentlicht.
Die Folgestudie umfasst auch die Kinder der Töchter und Söhne, die DES ausgesetzt waren – der dritten Generation von DES-exponierten Familien . Die dritte Generation wird zusammen mit den Müttern, die zum ersten Mal DES und ihren Kindern ausgesetzt waren, weiter untersucht.