Bernie Macs Einflüsse stammten von The Three Stooges und hörten den Stand-up-Comedians Richard Pryor und Redd Foxx zu. Mac begann als Stand-up-Comedian im Cotton Club in Chicago. Nachdem er im Alter von 32 Jahren die Miller Lite Comedy Search gewonnen hatte, begann seine Popularität als Comedian zu wachsen. Ein Auftritt in HBOs Def Comedy Jam brachte ihn ins Rampenlicht. Nachdem Martin Lawrence eine zunehmend feindselige Menge nicht beruhigen konnte, ging Mac auf die Bühne und sagte berühmt: „Ich habe keine Angst vor“ Ihnen Mothafuckas „und sagte dem Publikum das er „kam nicht ohne Dummheit hierher“. Macs Komödie und Furchtlosigkeit auf der Bühne festigten seinen Ruf bei Fans und Kollegen. Mac eröffnete für Dionne Warwick, Redd Foxx und Natalie Cole. Er spielte 1994 eine kleine Rolle in der House Party 3 als Onkel Vester. Er hatte auch eine kurzlebige Talkshow auf HBO mit dem Titel Midnight Mac. Später spielte Mac auch in Nebenrollen, Mac spielte Mr. Johnson, den sachlichen Besitzer eines Grills und Diner im Film BAPS, und er bekam seine große Pause als „Pastor Clever“ in Ice Cubes 1995er Film Friday In dieser Rolle wurde Mac selektiv ausgewählt, um die Titelrolle The Wiz im Apollo Revival of The Wiz von 1995 zu spielen. Mac hatte seine erste Hauptrolle als „Dollar Bill“, ein alberner, schlau sprechender Clubbesitzer im Players Club. Mac konnte aus dem traditionellen Genre der „schwarzen Komödie“ ausbrechen, spielte 2001 in dem Remake von Oceans Eleven eine Rolle und wurde der neue Bosley für die Fortsetzung von Charlies Angels, Charlies Angels: Full Throttle. 2003 gab er eine beeindruckende Leistung in einer Nebenrolle als Bösewicht „Gin Slagel, The Store Dick“ in Bad Santa. Er spielte auch in Guess Who?, Einem komödiantischen Remake des Films Guess Whos Coming to Dinner, und trat 2007 in dem Film Transformers als Autoverkäufer „Bobby Bolivia“ auf. In seinen späteren Jahren moderierte er das Reality-Fernsehen Talentshow Last Comic Standing. Er war auch die Stimme von Zuba, Alex dem Löwen, dem längst verlorenen Vater in Madagaskar: Escape 2 Africa. Er spielte 2008 zusammen mit Samuel L. Jackson in der Musikkomödie Soul Men als „Floyd Henderson“. Diese beiden Filme wurden Monate nach seinem Tod veröffentlicht. Seine letzte Filmrolle war als Jimmy Lunchbox in dem 2009 erschienenen Disney-Film Old Dogs, der ein Jahr nach seinem Tod veröffentlicht wurde. Er spielte in diesem Film neben John Travolta und Robin Williams.
Bernie Mac bei der Transformers-Premiere im Juni 2007
Im Jahr 2001 gab das Fox-Netzwerk Mac seine eigene Fernsehsitcom namens The Bernie Mac Show, die eine fiktive Version seiner selbst darstellt. In der Show wird er plötzlich zum Verwalter der drei Kinder seiner Schwester, nachdem sie in die Reha gegangen ist. Es war ein Erfolg, auch weil es Mac ermöglichte, seinen Wurzeln in der Stand-up-Comedy treu zu bleiben und die vierte Wand zu durchbrechen, um seine Gedanken zu kommunizieren Die Show enthielt viele Parodien von Ereignissen in Bernies tatsächlichem Leben. Bernie, der auf der South Side von Chicago aufgewachsen ist, war ein Fan der Chicago White Sox und hat in seinen Folgen oft einen Hinweis auf sein Lieblingsteam geschlichen, einschließlich der Anwerbung des damaligen White Sox-Pitchers Jon Garland für einen Gastauftritt. Bernie Macs „vierte Wand“ -Technik ermöglichte ihm einen Moment von aufrichtiger Aufrichtigkeit während der Sitcom-Saison 2005, als Bernie in seinem üblichen Sessel saß und vor Beginn einer Episode dem Publikum gegenüberstand und unverfroren eine White Sox-Jacke anzog und und gratulierte seiner Heimatstadt Chicago White Sox und ihren Mitarbeitern zu ihrer jüngsten Weltmeisterschaft.
Die Show wurde nach der Saison 2005–2006 nicht erneuert. Das Serienfinale wurde am 14. April 2006 ausgestrahlt. Das Finale hinterließ jedoch einen Abschluss für die Serie und kein Ende der Geschichte von Bernie und Wanda, die versuchten, ein Baby zu adoptieren, das einige Episoden zuvor aufgegeben worden war. Unter anderem gewann die Show einen Emmy für „Outstanding Writing“. der Peabody Award für hervorragende Leistungen im Rundfunk und der Humanitas-Preis für Fernsehschreiben, das die Menschenwürde fördert. Sein Charakter in der Bernie Mac Show wurde in der Liste der „50 größten TV-Väter aller Zeiten“ von TV Guide auf Platz 47 eingestuft.
Im Jahr 2004 spielte Bernie Mac als pensionierter Baseballspieler in dem Film Mr. 3000. In der National League Championship Series 2003 sang Mac „Take Me Out to the Ball Game“ in Wrigley Field, wobei die Chicago Cubs die Florida Marlins in den Spielen der Serie 3 zu 2 und in Spiel 6 mit 2: 0 anführten Zu der Zeit (es würde bald 3-0 am Ende des 7. sein). Anstatt „Wurzel, Wurzel, Wurzel für die Cubbies“ zu sagen, sagte Mac: „Wurzel, Wurzel, Wurzel für die Champs!, Champs!“ Cubs verloren das Spiel nach dem Vorfall mit Steve Bartman und der Serie. Einige Fans behaupteten, Mac habe geholfen, die Cubs zu verhexen. Mac gab später zu, dass er die Cubs der North Side sein ganzes Leben lang gehasst hatte und ein eingefleischter Fan des Südens war Sides White Sox und wurde während des World Series-Sieges der White Sox 2005 bei US Cellular Field gesehen.Mac war Nummer 72 auf der Liste der 100 besten Stand-ups aller Zeiten von Comedy Central. Am 19. März 2007 teilte Mac David Letterman in der CBS Late Show mit, dass er sich nach Abschluss der Dreharbeiten von seiner 30-jährigen Karriere zurückziehen werde Film, Die ganze Wahrheit, nichts als die Wahrheit, also hilf mir, Mac. „Ich werde immer noch meine Produktion machen, meine Filme, aber ich möchte mein Leben ein bisschen genießen“, sagte Mac zu Letterman. „Ich habe viele Dinge verpasst, weißt du. Ich war zwei Jahre lang Straßenkünstler. Ich ging 1977 in Clubs und war 47 Wochen im Jahr unterwegs.“