Antivirales Medikament

Antivirales TargetingEdit

Die allgemeine Idee hinter dem modernen Design antiviraler Medikamente besteht darin, virale Proteine oder Teile von Proteinen zu identifizieren, die deaktiviert werden können. Diese „Ziele“ sollten im Allgemeinen so verschieden wie möglich von Proteinen oder Proteinteilen beim Menschen sein, um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern. Die Ziele sollten auch für viele Virusstämme oder sogar für verschiedene Virusspezies derselben Familie gleich sein, damit ein einzelnes Medikament eine breite Wirksamkeit aufweist. Zum Beispiel könnte ein Forscher auf ein kritisches Enzym abzielen, das vom Virus, aber nicht vom Patienten synthetisiert wird, was bei Stämmen üblich ist, und sehen, was getan werden kann, um seine Funktionsweise zu stören.

Sobald Ziele identifiziert sind Kandidatenmedikamente können ausgewählt werden, entweder aus Medikamenten, von denen bereits bekannt ist, dass sie geeignete Wirkungen haben, oder indem der Kandidat tatsächlich auf molekularer Ebene mit einem computergestützten Designprogramm entworfen wird.

Die Zielproteine können im Labor hergestellt werden zum Testen mit Kandidatenbehandlungen durch Insertion des Gens, das das Zielprotein synthetisiert, in Bakterien oder andere Arten von Zellen. Die Zellen werden dann zur Massenproduktion des Proteins kultiviert, das dann verschiedenen Behandlungskandidaten ausgesetzt und mit „Rapid Screening“ -Technologien bewertet werden kann.

Ansätze nach ViruslebenszyklusstadiumEdit

Viren bestehen aus einem Genom und manchmal einigen Enzymen, die in einer Kapsel aus Protein (als Kapsid bezeichnet) gespeichert und manchmal mit einer Lipidschicht (manchmal als „Hülle“ bezeichnet) bedeckt sind. Viren können sich nicht selbst vermehren und vermehren sich stattdessen, indem sie eine Wirtszelle unterwerfen, um Kopien von sich selbst zu produzieren, wodurch die nächste Generation entsteht.

Forscher, die an solchen „rationalen Wirkstoffdesign“ -Strategien zur Entwicklung von Virostatika arbeiten, haben versucht anzugreifen Viren in jeder Phase ihres Lebenszyklus. Es wurde festgestellt, dass einige Pilzarten mehrere antivirale Chemikalien mit ähnlichen synergistischen Effekten enthalten. Verbindungen, die aus Fruchtkörpern und Filtraten verschiedener Pilze isoliert wurden, weisen ein breites Spektrum antiviraler Aktivitäten auf, aber die erfolgreiche Herstellung und Verfügbarkeit von Verbindungen wie antiviralen Wirkstoffen an vorderster Front ist weit entfernt . Virale Lebenszyklen variieren in ihren genauen Details abhängig von der Art des Virus, aber alle haben ein allgemeines Muster:

1. Bindung an eine Wirtszelle.
2. Freisetzung viraler Gene und möglicherweise Enzyme in die Wirtszelle.
3. Replikation viraler Komponenten unter Verwendung von Wirtszellmaschinerie.
4. Zusammenbau viraler Komponenten zu vollständigen viralen Partikeln.
5. Freisetzung von Viruspartikel zur Infektion neuer Wirtszellen.

Vor dem Eintritt in die ZelleEdit

Eine antivirale Strategie besteht darin, die Fähigkeit eines Virus zu beeinträchtigen, eine Zielzelle zu infiltrieren. Das Virus muss dazu eine Abfolge von Schritten durchlaufen, beginnend mit der Bindung an ein spezifisches „Rezeptor“ -Molekül auf der Oberfläche der Wirtszelle und endend damit, dass das Virus innerhalb der Zelle „unbeschichtet“ wird und seinen Inhalt freisetzt. Viren mit einer Lipidhülle müssen ihre Hülle auch mit der Zielzelle oder mit einem Vesikel verschmelzen, das sie in die Zelle transportiert, bevor sie sich ablösen können.

Dieses Stadium der Virusreplikation kann auf zwei Arten gehemmt werden:

1. Verwendung von Mitteln, die das virusassoziierte Protein (VAP) nachahmen und an die zellulären Rezeptoren binden. Dies kann VAP-anti-idiotypische Antikörper, natürliche Liganden des Rezeptors und Anti-Rezeptor-Antikörper umfassen.
2. Verwendung von Mitteln, die den zellulären Rezeptor imitieren und an den VAP binden. Dies schließt Anti-VAP-Antikörper, Rezeptor-Anti-Idiotypie-Antikörper, Fremdrezeptor- und synthetische Rezeptor-Mimetika ein Antikörper sind teilweise Versuch und Irrtum, es kann ein relativ langsamer Prozess sein, bis ein adäquates Molekül produziert wird.
   

   EintrittsinhibitorEdit

   Ein sehr frühes Stadium der Virusinfektion ist der Viruseintritt, wenn die Virus bindet an die Wirtszelle und tritt in diese ein. Eine Reihe von „eintrittshemmenden“ oder „eintrittsblockierenden“ Medikamenten wird entwickelt, um HIV zu bekämpfen. HIV zielt am stärksten auf die weißen Blutkörperchen des Immunsystems ab, die als „Helfer-T-Zellen“ bekannt sind, und identifiziert diese Zielzellen durch T-Zelloberflächenrezeptoren, die als „CD4“ und „CCR5“ bezeichnet werden. Versuche, die Bindung von HIV an die zu stören Der CD4-Rezeptor konnte HIV nicht daran hindern, Helfer-T-Zellen zu infizieren, aber die Forschung versucht weiterhin, die Bindung von HIV an den CCR5-Rezeptor zu stören, in der Hoffnung, dass es wirksamer sein wird.

   HIV infiziert eine Zelle durch Fusion mit der Zellmembran, für die zwei verschiedene zelluläre molekulare Teilnehmer erforderlich sind, CD4 und ein Chemokinrezeptor (je nach Zelltyp unterschiedlich). Ansätze zur Blockierung dieser Virus / Zell-Fusion haben sich als vielversprechend erwiesen, um den Eintritt des Virus in eine Zelle zu verhindern.Mindestens einer dieser Eintrittsinhibitoren – ein biomimetisches Peptid namens Enfuvirtide oder der Markenname Fuzeon – hat die FDA-Zulassung erhalten und wird seit einiger Zeit verwendet. Möglicherweise besteht einer der Vorteile der Verwendung eines wirksamen eintrittsblockierenden oder eintrittshemmenden Mittels darin, dass es möglicherweise nicht nur die Ausbreitung des Virus innerhalb eines infizierten Individuums verhindert, sondern auch die Ausbreitung von einem infizierten zu einem nicht infizierten Individuum / p>

   Ein möglicher Vorteil des therapeutischen Ansatzes zur Blockierung des Viruseintritts (im Gegensatz zu dem derzeit vorherrschenden Ansatz der Hemmung viraler Enzyme) besteht darin, dass es für das Virus möglicherweise schwieriger ist, eine Resistenz gegen diese Therapie zu entwickeln als für das Virus Um seine enzymatischen Protokolle zu mutieren oder weiterzuentwickeln.

   Uncoating-Inhibitor Edit

   Inhibitoren der Uncoating wurden ebenfalls untersucht.

   Amantadin und Rimantadin wurden zur Bekämpfung der Influenza eingeführt. Diese Mittel wirken beim Eindringen und Entfernen der Beschichtung.

   Pleconaril wirkt gegen Rhinoviren, die Erkältungen verursachen, indem es eine Tasche auf der Oberfläche des Virus blockiert, die den Entlackungsprozess steuert. Diese Tasche ist bei den meisten Stämmen von Rhinoviren und Enteroviren ähnlich, die Durchfall, Meningitis, Bindehautentzündung und Enzephalitis verursachen können.

   Einige Wissenschaftler machen geltend, dass ein Impfstoff gegen Rhinoviren die Hauptursache für Erkältungen ist Impfstoffe, die Dutzende von Rhinovirus-Sorten gleichzeitig kombinieren, stimulieren wirksam antivirale Antikörper bei Mäusen und Affen, berichteten Forscher in Nature Communications im Jahr 2016.

   Rhinoviren sind die häufigste Ursache für die häufigste kalt; Andere Viren wie das Respiratory Syncytial Virus, das Parainfluenza Virus und Adenoviren können sie ebenfalls verursachen. Rhinoviren verschlimmern auch Asthmaanfälle. Obwohl Rhinoviren in vielen Varianten vorkommen, driften sie nicht im gleichen Maße wie Influenzaviren. Eine Mischung von 50 inaktivierten Rhinovirus-Typen sollte in der Lage sein, neutralisierende Antikörper gegen alle bis zu einem gewissen Grad zu stimulieren.

   Während der VirensyntheseEdit

   Ein zweiter Ansatz besteht darin, auf die Prozesse abzuzielen, die das Virus synthetisieren Komponenten, nachdem ein Virus in eine Zelle eingedrungen ist.

   Reverse TranscriptionEdit

   Eine Möglichkeit, dies zu tun, besteht darin, Nukleotid- oder Nukleosidanaloga zu entwickeln, die wie die Bausteine von RNA oder DNA aussehen, aber die deaktivieren Enzyme, die die RNA oder DNA synthetisieren, sobald das Analogon eingebaut ist. Dieser Ansatz ist häufiger mit der Hemmung der reversen Transkriptase (RNA zu DNA) verbunden als mit der „normalen“ Transkriptase (DNA zu RNA). Das erste erfolgreiche antivirale Mittel, Aciclovir, ist ein Nukleosidanalogon und ist es auch wirksam gegen Herpesvirus-Infektionen. Das erste antivirale Medikament, das zur Behandlung von HIV zugelassen wurde, Zidovudin (AZT), ist ebenfalls ein Nukleosidanalogon.

   Eine verbesserte Kenntnis der Wirkung der reversen Transkriptase hat zu besseren Nukleosidanaloga zur Behandlung von HIV-Infektionen geführt. Eines dieser Medikamente, Lamivudin, wurde zur Behandlung von Hepatitis B zugelassen, die im Rahmen ihres Replikationsprozesses die reverse Transkriptase verwendet. Die Forscher sind weiter gegangen und haben Inhibitoren entwickelt, die nicht wie Nukleoside aussehen, aber dennoch die reverse Transkriptase blockieren können.

   Ein weiteres Ziel, das für HIV-Virostatika in Betracht gezogen wird, ist RNase H – eine Komponente der reversen Transkriptase, die die synthetisierte spaltet DNA aus der ursprünglichen viralen RNA.

   IntegraseEdit

   Ein weiteres Ziel ist die Integrase, die die synthetisierte DNA in das Genom der Wirtszelle integriert.

   TranscriptionEdit

   Sobald ein Virusgenom in einer Wirtszelle funktionsfähig ist, erzeugt es Messenger-RNA (mRNA) -Moleküle, die die Synthese viraler Proteine steuern. Die Produktion von mRNA wird durch Proteine initiiert, die als Transkriptionsfaktoren bekannt sind. Derzeit werden mehrere Virostatika entwickelt, um die Anlagerung von Transkriptionsfaktoren an virale DNA zu blockieren.

   Translation / antisenseEdit

   Genomics hat nicht nur dazu beigetragen, Ziele für viele Virostatika zu finden, sondern auch die Grundlage dafür geschaffen eine völlig neue Art von Medikament, basierend auf „Antisense“ -Molekülen. Dies sind DNA- oder RNA-Segmente, die als komplementäres Molekül zu kritischen Abschnitten viraler Genome konzipiert sind, und die Bindung dieser Antisense-Segmente an diese Zielabschnitte blockiert den Betrieb dieser Genome. Ein Phosphorothioat-Antisense-Medikament namens Fomivirsen wurde eingeführt, das zur Behandlung opportunistischer Augeninfektionen bei AIDS-Patienten, die durch das Cytomegalievirus verursacht werden, verwendet wird. Andere antisense-Antisense-Medikamente sind in der Entwicklung. Ein Antisense-Strukturtyp, der sich in der Forschung als besonders wertvoll erwiesen hat, ist Morpholino-Antisense.

   Morpholino-Oligos wurden verwendet, um viele Virustypen experimentell zu unterdrücken:

   • Caliciviren
   • Flaviviren (einschließlich WNV)
   • Dengue
   • HCV
   • Coronaviren

   Translation / RibozymeEdit

   Eine weitere von der Genomik inspirierte antivirale Technik ist eine Reihe von Medikamenten auf Ribozymen, die Enzyme sind, die virale RNA oder DNA an ausgewählten Stellen zerlegen. In ihrem natürlichen Verlauf werden Ribozyme als Teil der viralen Herstellungssequenz verwendet, aber diese synthetischen Ribozyme sind so konzipiert, dass sie RNA und DNA an Stellen schneiden, die sie deaktivieren.

   Ein Ribozym-Antivirusmittel gegen Hepatitis C hat wurde vorgeschlagen, und Ribozym-Virostatika werden entwickelt, um mit HIV umzugehen. Eine interessante Variante dieser Idee ist die Verwendung genetisch veränderter Zellen, die maßgeschneiderte Ribozyme produzieren können. Dies ist Teil einer breiteren Anstrengung zur Schaffung genetisch veränderter Zellen, die in einen Wirt injiziert werden können, um Krankheitserreger anzugreifen, indem spezialisierte Proteine erzeugt werden, die die Virusreplikation in verschiedenen Phasen des viralen Lebenszyklus blockieren.

   Proteinverarbeitung und TargetingEdit

   Interferenzen mit posttranslationalen Modifikationen oder mit dem Targeting viraler Proteine in der Zelle sind ebenfalls möglich.

   ProteaseinhibitorenEdit

   Einige Viren enthalten ein Enzym, das als Protease bekannt ist Dadurch werden virale Proteinketten auseinandergeschnitten, sodass sie zu ihrer endgültigen Konfiguration zusammengesetzt werden können. HIV enthält eine Protease, und so wurden beträchtliche Forschungen durchgeführt, um „Proteaseinhibitoren“ zu finden, die HIV in dieser Phase seines Lebenszyklus angreifen. Proteasehemmer wurden in den 1990er Jahren verfügbar und haben sich als wirksam erwiesen, obwohl sie ungewöhnliche Nebenwirkungen haben können, beispielsweise die Bildung von Fett an ungewöhnlichen Stellen. Verbesserte Proteaseinhibitoren befinden sich derzeit in der Entwicklung.

   Proteaseinhibitoren wurden auch in der Natur beobachtet. Aus dem Shiitake-Pilz (Lentinus edodes) wurde ein Proteaseinhibitor isoliert. Das Vorhandensein kann die in vitro festgestellte antivirale Aktivität des Shiitake-Pilzes erklären.

   Lange dsRNA-Helix, die auf Edit

   abzielt Die meisten Viren produzieren während der Transkription und Replikation lange dsRNA-Helices. Im Gegensatz dazu nicht infiziert Säugetierzellen produzieren im Allgemeinen während der Transkription dsRNA-Helices mit weniger als 24 Basenpaaren. DRACO (doppelsträngiger RNA-aktivierter Caspase-Oligomerisator) ist eine Gruppe experimenteller antiviraler Arzneimittel, die ursprünglich am Massachusetts Institute of Technology entwickelt wurden. In der Zellkultur wurde berichtet, dass DRACO diese aufweist Breitbandwirksamkeit gegen viele infektiöse Viren, einschließlich Dengue-Flavivirus, Amapari- und Tacaribe-Arenavirus, Guama-Bunyavirus, H1N1-Influenza und Rhinovirus, und zusätzlich als wirksam gegen Influenza in vivo bei entwöhnenden Mäusen befunden. Es wurde berichtet, dass es selektiv eine schnelle Apoptose in Virus- infizierte Säugetierzellen, während nicht infizierte Zellen unversehrt bleiben. DRACO bewirkt den Zelltod über einen der letzten Schritte in der Apoptose Weg, auf dem Komplexe, die intrazelluläre Apoptose-Signalmoleküle enthalten, gleichzeitig mehrere Procaspasen binden. Die Procaspasen werden durch Spaltung transaktiviert, aktivieren zusätzliche Caspasen in der Kaskade und spalten eine Vielzahl von zellulären Proteinen, wodurch die Zelle abgetötet wird.

   AssemblyEdit

   Rifampicin wirkt in der Assemblierungsphase.

   FreisetzungsphaseEdit

   Das letzte Stadium im Lebenszyklus eines Virus ist die Freisetzung abgeschlossener Viren aus der Wirtszelle. Dieser Schritt wurde auch von Entwicklern antiviraler Arzneimittel angestrebt. Zwei Medikamente namens Zanamivir (Relenza) und Oseltamivir (Tamiflu), die kürzlich zur Behandlung von Influenza eingeführt wurden, verhindern die Freisetzung von Viruspartikeln, indem sie ein Molekül namens Neuraminidase blockieren, das sich auf der Oberfläche von Grippeviren befindet und auch über a konstant zu sein scheint breites Spektrum an Grippestämmen.

   Stimulation des ImmunsystemsEdit

   Hauptartikel: Immunstimulans

   Anstatt Viren direkt anzugreifen, besteht eine zweite Kategorie von Taktiken zur Bekämpfung von Viren darin, sie zu fördern Das körpereigene Immunsystem greift sie an. Einige Virostatika dieser Art konzentrieren sich nicht auf einen bestimmten Krankheitserreger, sondern regen das Immunsystem an, eine Reihe von Krankheitserregern anzugreifen.

   Einer der bekanntesten davon Klasse von Arzneimitteln sind Interferone, die die Virensynthese in infizierten Zellen hemmen. Eine Form von menschlichem Interferon namens „Interferon alpha“ ist als Teil der Standardbehandlung für Hepatitis B und C gut etabliert, und andere Interferone werden ebenfalls als Behandlungen untersucht Für verschiedene Krankheiten.

   Ein spezifischerer Ansatz besteht darin, Antikörper zu synthetisieren, Proteinmoleküle, die an einen Krankheitserreger binden und ihn für den Angriff durch andere Elemente des Immunsystems markieren können. Sobald Forscher ein bestimmtes Ziel auf dem Pathogen identifiziert haben, können sie Mengen identischer „monoklonaler“ Antikörper synthetisieren, um dieses Ziel zu verknüpfen.Ein monoklonales Medikament wird jetzt verkauft, um das respiratorische Syncytial-Virus bei Babys zu bekämpfen, und von infizierten Personen gereinigte Antikörper werden auch zur Behandlung von Hepatitis B verwendet