Viele der charakteristischen Merkmale des Angelman-Syndroms resultieren aus dem Funktionsverlust eines Gens namens UBE3A. Normalerweise erben Menschen von jedem Elternteil eine Kopie des UBE3A-Gens. Beide Kopien dieses Gens sind in vielen Geweben des Körpers aktiviert (aktiv). In bestimmten Bereichen des Gehirns ist jedoch nur die von der Mutter einer Person geerbte Kopie (die mütterliche Kopie) aktiv. Diese elternspezifische Genaktivierung wird durch ein Phänomen verursacht, das als genomisches Prägen bezeichnet wird. Wenn die mütterliche Kopie des UBE3A-Gens aufgrund einer Chromosomenveränderung oder einer Genmutation verloren geht, hat eine Person in einigen Teilen des Gehirns keine aktiven Kopien des Gens.
Mehrere verschiedene genetische Mechanismen 
kann die mütterliche Kopie des UBE3A-Gens inaktivieren oder löschen. Die meisten Fälle des Angelman-Syndroms (etwa 70 Prozent) treten auf, wenn ein Segment des mütterlichen Chromosoms 15, das dieses Gen enthält, gelöscht wird . In anderen Fällen (etwa 11 Prozent) wird das Angelman-Syndrom durch eine Mutation in der mütterlichen Kopie des UBE3A-Gens verursacht.
In einem kleinen Prozentsatz der Fälle tritt das Angelman-Syndrom auf, wenn eine Person zwei Kopien des Chromosoms erbt 15 von seinem Vater (väterliche Kopien) anstelle einer Kopie von jedem Elternteil. Dieses Phänomen wird als väterliche uniparentale Disomie bezeichnet. In seltenen Fällen kann das Angelman-Syndrom auch durch eine als Translokation bezeichnete chromosomale Umlagerung oder durch eine Mutation oder einen anderen Defekt in der DNA-Region verursacht werden, der die Aktivierung des UBE3A-Gens steuert. Diese genetischen Veränderungen können UBE3A oder andere Gene auf der mütterlichen Kopie von Chromosom 15 abnormal ausschalten (inaktivieren).
Die Ursachen des Angelman-Syndroms sind bei 10 bis 15 Prozent der Betroffenen unbekannt. In diesen Fällen können Veränderungen, an denen andere Gene oder Chromosomen beteiligt sind, für die Störung verantwortlich sein.
Bei einigen Menschen mit Angelman-Syndrom ist der Verlust eines Gens namens OCA2 mit hellem Haar und heller Haut verbunden id = „0c478231b9″>
. Das OCA2-Gen befindet sich auf dem Segment von Chromosom 15, das bei Menschen mit dieser Störung häufig deletiert wird. Der Verlust des OCA2-Gens verursacht jedoch nicht die anderen Anzeichen und Symptome des Angelman-Syndroms. Das aus diesem Gen produzierte Protein hilft bei der Bestimmung der Färbung (Pigmentierung) von Haut, Haaren und Augen.