Flere genetiske ændringer har vist sig at øge risikoen for SJS / TEN som reaktion på udløsende faktorer såsom medicin. De fleste af disse ændringer forekommer i gener, der er involveret i immunsystemets normale funktion.
De genetiske variationer, der er stærkest forbundet med SJS / TEN, forekommer i HLA-B-genet. Dette gen er en del af en familie af gener kaldet det humane leukocytantigen (HLA) -kompleks 
. HLA-komplekset hjælper immunsystemet med at skelne kroppens egne proteiner fra proteiner, der er fremstillet af fremmede angribere (såsom vira og bakterier). HLA-B-genet har mange forskellige normale variationer, der gør det muligt for hver persons immunsystem at reagere på en bred vifte af fremmede proteiner. Visse variationer i dette gen forekommer meget oftere hos mennesker med SJS / TEN end hos mennesker uden tilstanden.
Undersøgelser tyder på, at HLA-B-genvariationer forbundet med SJS / TEN får immunforsvaret til at reagere unormalt til visse lægemidler. I en proces, der ikke forstås godt, forårsager lægemidlet immunceller kaldet cytotoksiske T-celler og naturlige dræberceller (NK) celler til at frigive et stof kaldet granulysin, der ødelægger celler i huden og slimhinder. Disse cellers død forårsager blæredannelse og skrælning, der er karakteristisk for SJS / TEN.
Variationer i flere andre HLA- og ikke-HLA-gener er også blevet undersøgt som potentielle risikofaktorer for SJS / TEN. Imidlertid udvikler de fleste mennesker med genetiske variationer, der øger risikoen for SJS / TEN, aldrig sygdommen, selvom de udsættes for stoffer, der kan udløse den. Forskere mener, at yderligere genetiske og nongenetiske faktorer, hvoraf mange er ukendte, sandsynligvis spiller en rolle i, om et bestemt individ udvikler SJS / TEN.
De lægemidler, der hyppigst er forbundet med SJS / TEN, inkluderer flere lægemidler, der er anvendes til behandling af krampeanfald (især carbamazepin, lamotrigin og phenytoin); allopurinol, som bruges til behandling af nyresten og en form for gigt kaldet gigt; en klasse af antibiotika, kaldet sulfonamider; nevirapin, som anvendes til behandling af HIV-infektion og en type ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDer) kaldet oxicams. Andre faktorer kan også udløse SJS / TEN. Disse hudreaktioner er især forekommet hos mennesker med en usædvanlig form for lungebetændelse forårsaget af infektion med Mycoplasma pneumoniae og hos mennesker med virusinfektioner, herunder cytomegalovirus. Forskere har mistanke om, at en kombination af infektioner og stoffer kan bidrage til sygdommen hos nogle individer. I mange tilfælde opdages der aldrig nogen endelig udløser for en persons SJS / TEN.