Ride var en af fem besætningsmedlemmer ombord på rumfærgen Challenger STS-7. Den 18. juni 1983 blev hun den første amerikanske kvinde i rummet og den yngste amerikaner i rummet. Missionen tog en uge at gennemføre. Før hendes lancering blev Dr. Ride interviewet flere gange om hendes forberedelse til at gå ud i rummet. Blandt spørgsmål om hendes træning blev hun også stillet spørgsmål om, hvordan rummet skulle påvirke hendes evne til at reproducere, og hvilken slags makeup hun skulle tage på missionen. Hun håndterede spørgsmålene med nåde og sagde senere: “Det er alt for dårligt, det er sådan en stor ting. Det er synd, at vores samfund ikke er længere fremme.”
Under missionen var Ride flyingeniør. Hun lancerede to kommunikationssatellitter og betjente skyttens mekaniske arm samt gennemførte eksperimenter. Under et interview i 2008 huskede Ride, “På lanceringsdagen var der så meget spænding og så meget der sker omkring os i besætningskvarterer, selv på vej til affyringsrampen, tænkte jeg ikke rigtig meget på det på det tidspunkt – men jeg blev klar over, hvilken ære det var at blive valgt til at være den første, der fik en chance for at gå ud i rummet. “
Den 5. oktober 1984 gik Ride på en anden shuttle-mission – STS-41G. Hun tilbragte otte dage med at udføre videnskabelige observationer af Jorden. Hun også arbejdede med tankningsteknikker til transport. Efter sin anden mission arbejdede Ride med at undersøge Challenger-ulykken i 1986. Efter undersøgelsen tog hun rollen som speciel assistent til NASA-administratoren for lang rækkevidde og strategisk planlægning.
Ride fungerede som direktør for California Space Science Insti tute, et forskningsinstitut ved University of California. Hun arbejdede også som fysiker og fysikprofessor ved University of California, San Diego. Ride var medlem af præsidentens udvalg af rådgivere om videnskab og teknologi og fungerede i det rådgivende udvalg for National Womens History Museum.
Hun døde den 23. juli 2012 efter en 17-måneders kamp med kræft i bugspytkirtlen. Hun var 61. I løbet af sit liv holdt Ride sit personlige liv privat. Hun giftede sig med andre astronauter Steve Hawley i 1982, men de blev skilt i 1987. Efter hendes død åbnede Tam OShaughnessy sig om deres 27-årige forhold. De mødtes som børn, mens de konkurrerede i tennisturneringer, forblev nære venner, og venskabet blomstrede ind i kærlighed. Ride og OShaughnessy var åbne om deres forhold som partnere og som forretningspartnere, især mod slutningen af Rides liv. Ikke kun er Ride den første amerikanske kvinde i rummet, hun er også den første anerkendte homoseksuelle astronaut. I 2013 hævdede præsident Obama Rume postuum med en præsidentmedalje for frihed, og OShaughnessy accepterede prisen.
Dr. Sally Ride var lidenskabelig med at forbedre videnskabsuddannelse og hjælpe unge kvinder og piger med at interessere sig for videnskab. En af hendes bestræbelser var Imaginary Lines, som støtter piger interesseret i matematik, videnskab og teknologi. Hun skrev også syv børnebøger med temaer til rumforskning. Hun og OShaughnessy etablerede Sally Ride Science, en nonprofit organisation, der tilskynder børn fra alle baggrunde til at interessere sig for videnskab, teknologi, teknik og matematik (STEM.) Selv efter hendes død inspirerer Sally Rides arv folk til at nå ud til stjernerne .