Hans far var en læge, der immigrerede til Chicago-området fra Israel, og Emanuel blev opvokset i en ortodokse jødisk husstand. Han deltog i Sarah Lawrence College (B.A., 1981) inden han fik en kandidatgrad (1985) i tale og kommunikation ved Northwestern University.
I begyndelsen af 1980erne lancerede Emanuel sin politiske karriere. Han arbejdede for en forbrugerrettighedsorganisation, inden han tjente på Paul Simons succesrige amerikanske senatkampagne fra 1984. I 1989 havde Emanuel etableret et ry som en hårdnodig politisk operatør. Det år var han chefindsamler for Richard M. Daleys borgmesterløb i Chicago, som Daley vandt. I 1992 sluttede han sig til Clintons præsidentkampagne som finansdirektør, og han blev en af Clintons mest betroede rådgivere i politikanliggender. Emanuel spillede en nøglerolle i at fremme punkter på Clinton-dagsordenen, især den nordamerikanske frihandelsaftale og 1994-forbuddet mod angrebsvåben. Han forlod politik i 1999 for at arbejde for en investeringsbank i Chicago, og hans succes i den rolle hjalp til med at finansiere hans vellykkede kongresløb i 2002. Han sad også kort (2000–110) i Freddie Mac-bestyrelsen.
Emanuel genoprettede sig hurtigt som en vigtig aktør i demokratisk partipolitik. Efter en skuffende forestilling landsdækkende ved kongresvalget i 2004 vendte den demokratiske ledelse sig til Emanuel, der blev udnævnt til leder af den demokratiske kongreskampagneudvalg det følgende år. I den rolle var det hans job at identificere sårbare republikanske kandidater, rekruttere egnede demokratiske kandidater og sikre finansiering for at gøre løbene konkurrencedygtige. I midtvejsvalget i 2006 hentede demokraterne 30 kongrespladser og sikrede flertal i Repræsentanternes Hus for første gang siden 1995. I 2007, ved starten af den nye kongresession, blev Emanuel valgt til demokratisk formand for valgmødet. Efter valget i 2008, hvor demokraterne vandt yderligere 21 kongrespladser, var en af de valgte præsident Obamas første udnævnelser at udnævne Emanuel til hans stabschef.
I dette indlæg var Emanuel indflydelsesrig i udformningen af politikken, og han hjalp med at sikre gennemføring af sådan lovgivning som 787 milliarder dollars stimulus og reform af sundhedsvæsenet. I oktober 2010 trådte han tilbage som stabschef for at køre som borgmester i Chicago ved valget i februar 2011. På trods af juridiske udfordringer med hensyn til Emanuels valgbarhed – Chicago-valgloven har et 12-måneders opholdskrav for kandidater forud for valget – Emanuel sejrede, vandt et flertal af stemmerne mod fem kandidater i valget og undgik således en afstrømning. Han tiltrådte den 16. maj 2011.
Byen oplevede en solid økonomisk vækst, men Emanuels første periode ville i vid udstrækning være præget af en kontroversiel beslutning om at lukker snesevis af offentlige skoler og ved Chicagos første lærerstrejke i 25 år. Spændingen mellem borgmesterkontoret og den magtfulde Chicago Teachers Union (CTU) ville bidrage til byens første borgmesterafløbsvalg nogensinde, i 2015, da en stærk fremvisning af CTU-støttet kandidat Jesús (“Chuy”) García forhindrede Emanuel i at sikre sig de 50 procent plus en af de stemmer, der var nødvendige for at vinde genvalg i første runde. Med en velfinansieret kampagne, der næsten udelukkende fokuserede på at tackle byens budgetkrise, blev Emanuel sejrrig i afrøret i april 2015.
Emanuels andet valgperiode var domineret af kontroverser omkring skyderiet af Laquan McDonald, en afroamerikansk teenager dræbt af en politibetjent i Chicago. Selvom hændelsen fandt sted i oktober 2014, spærrede Emanuels kontor frigivelsen af videoen af skyderiet indtil november 2015 , da en domstol beordrede, at optagelserne skulle offentliggøres. Politiets erklæringer om skyderiet var i strid med begivenhederne i videoen, og advokatkontoret i Cook County straks indgav mordanklager mod politibetjent Jason Van Dyke.Byen Chicago havde allerede betalt en afregning på $ 5 millioner til McDonalds familie, og i kølvandet på disse begivenheder fordampede Emanuels støtte blandt byens afroamerikanske samfund. Selvom Emanuel erstattede politioverbetjent og indledte reformer inden for politiafdelingen, fortsatte auraen med et forsøg på skjult vedvarende omkring hans administration. Da marken for demokratiske udfordrere til Chicago-borgmestervalget i 2019 begyndte at vokse, meddelte Emanuel i september 2018 – en dag før Van Dykes mordprøve var planlagt til at begynde – at han ikke ville søge en tredje periode. Hans mandatperiode sluttede i maj 2019. Det følgende år udgav han The Nation City: Why Mayors Now Now Running the World (2020).