KOMMENTAR
Af alle de bivirkninger, der er forbundet med lamotrigin (LTG), har udslæt uden tvivl været den, der forårsager den største bekymring. Faktisk var LTG-forsøgene, inden de blev frigivet i USA i 1994, komplicerede med alvorlige udslæt, der blev præsenteret som Stevens – Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller svær overfølsomhedssyndrom, der involverede multiorgan dysfunktion. De alvorlige udslæt førte til medtagelsen af en sort boksadvarsel i de ordinerende oplysninger. Forekomsten af udslæt forbundet med LTG blev oprindeligt estimeret til ca. 0,8% hos pædiatriske patienter (i alderen 16 år eller derunder) og 0,3% hos voksne, når de blev anvendt som supplerende behandling til patienter med epilepsi. Den relativt høje forekomst af alvorligt udslæt blev tilskrevet en høj startdosis og hurtig titrering, hvilket fik fabrikanten i 1993 til at anbefale en lavere startdosis og langsommere titreringsplaner. Startdosis af LTG blev således skåret fra 50 mg / dag til 12,5 mg / dag, når den blev anvendt som supplerende behandling med valproinsyre, og fra 100 mg / dag til 50 mg / dag, når den blev tilsat til et regime med enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (AEDer) (1).
Administration af LTG som en supplerende terapi til valproinsyre er blevet identificeret som en af risikofaktorerne for udslæt (1). Det er ikke resultatet af en farmakodynamisk interaktion, men snarere fra en farmakokinetisk interaktion mellem de to AEDer. Valproinsyre (VPA) hæmmer clearance af LTG, og samtidig resulterer samtidig administration i højere LTG-serumkoncentrationer (2). Manglende justering af LTG-dosis til den nedsatte metaboliske hastighed, som er ca. 50% lavere (2), øger risikoen for udslæt. Dette fund understøttes yderligere af en undersøgelse, der viser, at tilføjelsen af VPA til et etableret LTG-regime ikke giver en højere risiko for udslæt (3).
Et fald i forekomsten af LTG-relaterede alvorlige udslæt siden implementeringen af de nye doseringsparadigmer i 1993 bekræftede den patogene rolle af høje indledende LTG-doser og hurtige titreringsplaner i deres forekomst. For eksempel afslørede en gennemgang af årlige data i et populationsbaseret tysk register over alvorlige kutane lidelser før og efter implementeringen af doseringsregimer 5 tilfælde af LTG-relateret Stevens-Johnson syndrom fra 4.450 eksponeringer i 1993, mens dette i 1994 antallet faldt til 2 ud af 7.610 eksponeringer og i 1999 til 3 ud af 17.648 eksponeringer (1,4). Desuden var frekvensen af alvorligt udslæt 0,08% hos voksne, der blev behandlet med LTG-monoterapi, og 0,13%, når de blev anvendt som supplerende behandling – langt under tidligere frekvenser.
Data fra samme tyske register, indsamlet mellem 1998 og 2001, har vist, at når det nye LTG-doseringsregime anvendes, bliver risikoen for alvorligt udslæt sammenlignelig med andre AEDer. Tilsvarende i en undersøgelse offentliggjort i april 2005, Mockenhaupt et al. (4) sammenlignede risikoen for Stevens – Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse blandt fem nyligt ordinerede AEDer: carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, VPA og LTG. Undersøgerne fandt ud af, at risikoen for indlæggelse i forbindelse med disse alvorlige udslæt var sammenlignelig blandt carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og LTG, men lavere for VPA.
Omkring samme tid som offentliggørelsen af Mockenhaupt et al. undersøgelse rapporterede en gruppe af efterforskere i Danmark resultaterne af en retrospektiv undersøgelse, der er gennemgået her, hvor 16 (84%) af 19 patienter med succes blev “genudfordret” med LTG efter at have oplevet et LTG-relateret udslæt. Desværre er den danske Undersøgelsen kunne ikke fortælle hele historien! For det første forsømte forfatterne at give nogen data om sværhedsgraden af udslæt hos patienter, som var og ikke blev genudfordret, eller at give nogen forklaringer på de kriterier, som klinikere brugte til at genudfordre patienter. Kun 19 ud af 40 patienter med udslæt, der tydeligt var forbundet med LTG-administration, blev genudfordret. Denne undersøgelse ville have givet mere klinisk meningsfuld information, hvis forfatterne havde angivet forskelle med hensyn til sværhedsgraden af udslæt blandt de 19 patienter, der blev genudfordret, og de 21 patienter, som ikke var En sådan detalje ville igen have gjort det muligt at etablere kriterier og faste strategier for at udfordre med LTG efter udslæt.
Denne undersøgelse var på ingen måde s, den første til at rapportere vellykket genudfordring med LTG, da der tidligere var blevet offentliggjort adskillige individuelle sagsrapporter og små sagserier, hvoraf de fleste omfattede patienter med ikke-alvorligt udslæt. Til dato antyder ingen pålidelige data, at det er sikkert at genudfordre patienter med LTG, der har oplevet alvorlige udslæt, og i betragtning af de åbenlyse etiske bekymringer er det usandsynligt, at sådanne data nogensinde ville foreligge. Således bør udfordring med LTG (eller andre AEDer for den sags skyld) begrænses til patienter med ikke-alvorlige udslæt.
Vil disse data ændre de bekymringer, som klinikere har haft om LTG-relateret udslæt i alle disse år? Oplysningerne kan berolige nogle af de klinikere, der var tilbageholdende med at ordinere denne AED under enhver omstændighed. Mere vigtigt er imidlertid det faktum, at dataene placerer risikoen for LTG-relateret udslæt i et mere realistisk perspektiv: hvis det nye doseringsparadigme følges, har LTG en risiko, der kan sammenlignes med andre hyppigt ordinerede AEDer, der er kendt for forårsage alvorligt udslæt, og hvor klinikere skal fortsætte med at overholde standardpraksis. I tilfælde af nonserøst udslæt kan en potentiel overvejelse med LTG potentielt overvejes.