Bygningen, der nu er hjemsted for Museo Nacional del Prado, blev designet i 1785 af arkitekt for oplysningstiden i Spanien Juan de Villanueva på ordre fra Charles III for at huse det naturlige Historie kabinet. Ikke desto mindre blev bygningens sidste funktion ikke besluttet, før monarkens barnebarn, Ferdinand VII, opmuntret af sin kone, dronning María Isabel de Braganza, besluttede at bruge den som et nyt kongeligt museum for malerier og skulpturer. Det Kongelige Museum, der snart blev kendt som Nationalmuseet for maleri og skulptur, og derefter Museo Nacional del Prado, åbnede for offentligheden for første gang i november 1819. Det blev oprettet med det dobbelte mål at vise værker af kunst, der tilhører den spanske krone og demonstrerer over for resten af Europa, at spansk kunst var af samme fortjeneste som enhver anden national skole. Dette museum havde også brug for flere renoveringer i det 19. og 20. århundrede på grund af stigningen i samlingen samt stigningen i offentligheden, der ønsker at se al den samling, som museet var vært for.
I hovedudstillingshallen, første sal
Museets første katalog, udgivet i 1819 og udelukkende viet til spansk maleri, inkluderede 311 malerier, skønt museet på det tidspunkt husede 1.510 fra de forskellige kongelige boliger, Reales Sitios, inklusive værker fra andre skoler. Den usædvanligt vigtige kongelige samling, som danner kernen i det nuværende Museo del Prado, begyndte at stige markant i det 16. århundrede i løbet af Karl Vs tid og fortsatte under de efterfølgende Habsburg og Bourbon monarker. Deres indsats og beslutsomhed førte til, at den kongelige samling blev beriget af nogle af de mesterværker, der nu kan ses i Prado. Disse inkluderer Nedstigningen fra korset af Rogier van der Weyden, Garden of Earthly Delights af Hieronymous Bosch, Ridder med hånden på brystet af El Greco, Jomfruens død af Mantegna, Den hellige familie, kendt som “La Perla “, af Raphael, Charles V ved Mülhberg af Titian, Christ Washing the Disciples Feet af Tintoretto, Dürer” Selvportræt, Las Meninas af Velázquez, The Three Graces af Rubens, og The Family of Charles IV af Goya.
Ud over værker fra den spanske kongelige samling øgede andre bedrifter og beriget museet med yderligere mesterværker, såsom de to Majas af Goya Blandt de nu lukkede museer, hvis samlinger er føjet til Prado w inden Museo de la Trinidad i 1872 og Museo de Arte Moderno i 1971. Derudover har adskillige arv, donationer og indkøb været af afgørende betydning for samlingens vækst. Forskellige værker trådte ind i Prado fra Museo de la Trinidad, herunder Grace Fountain ved School of Van Eyck, Santo Domingo og San Pedro Martír altertavler malet til klosteret Santo Tomás i Ávila af Pedro Berruguete og de fem lærred af El Greco henrettet for Colegio de doña María de Aragón. De fleste af museets malerier fra det 19. århundrede kommer fra det tidligere Museo de Arte Moderno, herunder værker af Madrazos, José de Madrazo y Agudo og Federico de Madrazo, Vicente López, Carlos de Haes, Eduardo Rosales og Sorolla.
Efter deponeringen af Isabella II i 1868 blev museet nationaliseret og fik det nye navn “Museo del Prado”. Bygningen husede den kongelige kunstsamling, og det viste sig hurtigt for lille. Den første udvidelse til museum fandt sted i 1918. Siden oprettelsen af Museo del Prado er mere end 2.300 malerier blevet inkorporeret i dens samling samt adskillige skulpturer, tryk, tegninger og kunstværker gennem testamenter, donationer og indkøb, der tegner sig for det meste af de nye erhvervelser. Talrige testamenter har beriget museets bedrifter, såsom den fremragende samling medaljer, der er efterladt til museet af Pablo Bosch; tegningerne og genstandene af dekorativ kunst efterladt af Pedro Fernández Durán samt Van der Weydens mesterværk, Duran Madonna, og Ramón de Errazu-arv af malerier fra det 19. århundrede. Særligt vigtige donationer inkluderer Barón Emile d “Erlangers gave af Goyas sorte malerier i 1881. Blandt de mange værker, der er kommet ind i samlingen ved køb, er der nogle udestående, der er erhvervet de seneste år, herunder to værker af El Greco, The Fable og The Flight into Egypt erhvervet i 1993 og 2001, Goyas Grevinden af Chinchon købte i 2000, Velázquez s Portræt af Ferdinando Brandani, erhvervet i 2003 og Fra Angelico s Madonna fra Granatæble købt i 2016.
Mellem 1873 og 1900 hjalp Prado med at dekorere rådhuse, nye universiteter og kirker. Under den anden spanske republik fra 1931 til 1936 var fokus på at udvikle provinsmuseer. Under den spanske borgerkrig fjernede museumspersonalet på henstilling fra Folkeforbundet 353 malerier, 168 tegninger og Dauphins skat og sendte kunsten til Valencia, derefter senere til Girona og til sidst til Genève. for at blive returneret over fransk territorium i nattog til museet ved begyndelsen af 2. verdenskrig. I de første år af Francisco Francos diktatur blev mange malerier sendt til ambassader.
En hovedindgang til promenaden er domineret af denne bronzestatue af Diego Velázquez fra 1899 af Aniceto Marinas
Hovedbygningen blev udvidet med korte pavilloner bagpå mellem 1900 og 1960. Den næste udvidelse var inkorporeringen af to bygninger (i nærheden men ikke tilstødende) i museets institutionelle struktur: Casón del Buen Retiro, som er udstyret til at vise op til 400 malerier, og som husede hovedparten af det 20. århundredes kunst fra 1971 til 1 997, og Salón de Reinos (tronbygningen), tidligere hærmuseet.
I 1993 blev en udvidelse, der blev foreslået af Prados direktør på det tidspunkt, Felipe Garin, hurtigt opgivet efter en bølge af kritik. I slutningen af 1990erne tvang et tagarbejde på 14 millioner dollars til Velázquez-mesterværket Las Meninas til at skifte galleri to gange. I 1998 lukkede Prado-annekset i det nærliggende Casón del Buen Retiro for en toårig eftersyn på 10 millioner dollars, der omfattede tre nye underjordiske niveauer. I 2007 gennemførte museet endelig Rafael Moneos projekt om at udvide sit udstillingsrum til 16.000 kvadratmeter i håb om at øge det årlige antal besøgende fra 1,8 millioner til 2,5 millioner.
Cafeteriaen i den underjordiske udvidelse af Rafael Moneo
En glasdækket og kileformet foyer nu indeholder museets butikker og cafeteria og fjerner dem fra hovedbygningen for at give mere plads til gallerier. Klosteret fra Jerónimo fra det 16. århundrede er blevet fjernet sten for sten for at danne grundlaget for øget stabilitet i de omkringliggende bygninger og vil blive samlet igen i det nye musees udvidelse. Hydrauliske donkrafte måtte bruges til at forhindre, at kældervæggene falder ned under Udvidelsen er en underjordisk bygning, der forbinder hovedbygningen med en anden fuldstændig rekonstrueret.
I november 2016 blev det meddelt, at den britiske arkitekt Norman Foster i et fælles projekt med Carlos Rubio Carvajal skulle renovere Hall of Realms, der engang udgjorde en del af Buen Retiro-paladset og omdanne det til en udvidelse af Prado på 32 millioner dollars. Museet annoncerede udvælgelsen af Foster og Rubio, efter at en jury gennemgik forslagene fra de otte konkurrencefinalister – inklusive David Chipperfield, Rem Koolhaas og Eduardo Souto de Moura – som allerede var blevet opført på en liste over 47 internationale arkitekterhold. Bygningen blev erhvervet af Prado i 2015, efter at have tjent som militærmuseum indtil 2005. Projektet er designet til at give Prado ca. 61.500 kvadratmeter ekstra ledig plads, hvoraf ca. 27.000 kvadratmeter vil blive brugt til at udstille værker.