Redaktørens bemærkning: Kommentar baseret på Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH, et al. Anvendelse af lipoprotein (a) i klinisk praksis: en biomarkør, hvis tid er kommet. En videnskabelig erklæring fra National Lipid Association. J Clin Lipidol 2019; 13: 374-92.

Introduktion

Den traditionelle lipidprofil har tjent som en grundpille i risikovurdering af atherosklerotisk hjerte-kar-sygdom (ASCVD) i årtier. Dette værktøj blev endnu vigtigere, da målrettede terapier, såsom statiner og for nylig ezetimibe og proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9) -hæmmere, blev tilgængelige. Selv med disse fremskridt inden for lipidstyring og mere bredt målrettet mod traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer peger den løbende risiko hos mange patienter på et behov for at undersøge andre bidragydere som mulige terapeutiske mål. Lipoprotein (a) (Lp) er en lovende biomarkør til at hjælpe med at forfine. nuværende strategier for ASCVD risikovurdering, og det er det anslås at være forhøjet i ca. 20% af verdens befolkning. Forskning på Lp (a) antyder, at det har en merværdi i forebyggende medicin, og det er tid for kardiologer og kardiovaskulære teammedlemmer at overveje at bruge det rutinemæssigt i deres praksis. Baseret på de stigende beviser offentliggjorde Wilson et al. For nylig en retningslinje om den kliniske anvendelse af Lp (a) fra National Lipid Association, og her opsummerer vi nøgleelementer i deres arbejde.

Hvad er Lipoprotein (a )?

Lipoprotein (a) er en lipoprotein (LDL) -partikel med lav densitet med et tilsat apolipoprotein (a) (apo) bundet til apoplipoprotein (b) (apo) -komponenten i LDL-partiklen via en disulfidbro. Strukturen af Lp (a) er meget heterogen sekundær til mange forskellige apo (a) isoformer inden for befolkningen. Etiologisk kan det have givet en overlevelsesfordel ved at hjælpe med sårheling og reducere blødning, især i fødslen. Et individuelt Lp (a) -niveau er 80-90% genetisk bestemt i et autosomalt codominant arvemønster med fuld ekspression ved 1-2 års alderen og voksenlignende niveauer opnået ved ca. 5 år. Uden for akutte inflammatoriske tilstande forbliver Lp (a) -niveauet stabilt gennem en persons levetid uanset livsstil.

Tidlige data antyder en sammenhæng mellem Lp (a) -niveau og både ASCVD og valvular aortastenose (VAS), men den nøjagtige patofysiologiske mekanisme er ikke helt klar. En aktuel teori inkluderer et todelt bidrag fra Lp (a) -molekylet. Apo (a) har homologi med plasminogen og har vist sig in vitro at hæmme fibrinolyse. Derfor kunne det hypotetisk fremme trombose ved sårbare arterielle plaques eller turbulent flow inden for stenose, der forårsager obstruktion eller fremmer dannelse af emboli i VAS. Den LDL-lignende del kan fremme intimal kolesterolaflejring, men kolesterolindholdet i selv meget høje niveauer af Lp (a) er under traditionelle LDL-afskæringer og bidrager sandsynligvis mindre. Nyere beviser tyder på, at oxiderede phospholipider co-lokaliseres med Lp (a) -molekyler og sammen kan fremme endotel dysfunktion, inflammation og forkalkning i vaskulaturen.

Bevis af høj kvalitet understøtter en sammenhæng mellem Lp (a) -niveauer og en række kardiovaskulære relaterede resultater. En metaanalyse viste en øget risiko for CHD og MI med koncentrationer > 30 mg / dL (62 nmol / L), mens INTERHEART-studiet viste Lp (a) > 50 mg / dL var forbundet med øget risiko for MI (ELLER 1,48; 95% CI 1,32-1,67; P < 0,001). Den samme metaanalyse viste øget risiko for slagtilfælde ved Lp (a) < 50 mg / dL og en anden viste en 2x højere risiko for iskæmisk slagtilfælde med mindre apo (a) isoformer. Tabel 1 viser risikoen for forhøjet Lp (a) på en række kardiovaskulære tilstande baseret på store prospektive, befolkningsbaserede undersøgelser, og at disse foreninger også blev set i Mendel-randomiseringsundersøgelser. Endelig viste genomdækkende associeringsundersøgelser med fokus på genetisk variation og risiko for sygdom, at høje Lp (a) koncentrationer giver den højeste risiko for ASCVD og VAS uafhængigt af andre kendte årsager og risikofaktorer.

Tabel 1: Virkning af forhøjede Lp (a) niveauer på forskellige kliniske resultater baseret på store prospektive, befolkningsbaserede undersøgelser, og om disse konklusioner blev understøttet af store mandeliske randomiseringsundersøgelser.

Måling og målniveauer for Lp (a)

En af de største forhindringer for den kliniske anvendelse af Lp (a) er, at dens måling og målniveauer ikke er standardiseret. Flere tilgængelige assays rapporterer resultater i masse (mg / dL) i stedet for koncentration (nmol / L), hvis sidstnævnte foretrækkes. I modsætning til andre lipider og lipoproteiner er direkte konvertering mellem disse to enheder ikke mulig på grund af det variable antal gentagne enheder i forskellige apo (a) isoformer, hvilket fører til over- eller undervurdering afhængigt af partikelstørrelsen. Uanset analysen eller de anvendte enheder varierer Lp (a) niveauer blandt etniske grupper og sygdomstilstande, såvel som om målingerne var fra friske eller frosne prøver, som har gjort offentliggjorte målniveauer inkonsekvente. Heldigvis kan alle disse overvindes ved standardisering af analysen og genererede målinger. Retningslinjen anbefaler rapportering af Lp (a) -niveauer som koncentration (nmol / L) ved hjælp af et assay, der er kalibreret mod WHO / International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine sekundær referencehåndbog.

Baseret på de tilgængelige undersøgelser er retningslinje anbefaler et universelt skærepunkt på ≥100 nmol / L (ca. ≥50 mg / dL), som tilnærmer sig den 80. percentil i de kaukasiske amerikanske befolkninger. Imidlertid forbliver brugen af dette skærepunkt et emne for debat blandt mange eksperter i lipidsamfundet, og dette skyldes sandsynligvis manglen på standardisering og epidemiologiske forskelle. Denne kontrovers er repræsenteret af 2018 American Heart Association (ACC) / American Heart Association (AHA) kolesterolretningslinjer, som antyder, at høj risiko er ≥125 nmol / L (eller ≥50 mg / dL). Afskæringen kan ændre sig, når yderligere undersøgelser er afsluttet, idet man erkender, at afskæringen kan variere baseret på risiko, etnicitet og comorbiditeter.

Hvilke patienter burde have målt Lp (a)?

Under forudsætning af adgang til et WHO-standardiseret assay kan udvalgte patienter have gavn af Lp (a) -test efter en fælles beslutningstagsdiskussion er afsluttet. Baseret på denne retningslinje kan måling af Lp (a) være rimelig hos patienter med en personlig historie med eller førstegrads relativ med for tidlig ASCVD (især hvis det ellers anses for lavrisiko) og i svær hyperkolesterolæmi (LDL-C ≥190 mg / dL). Test hos disse patienter kan udløse eskalering af behandlingen som beskrevet nedenfor. Yderligere indikationer, hvor test kan være rimelig, er anført i tabel 2, især patienter, hvor LDL-C-responsen på statiner er mindre end forventet, eller hos patienter med borderline-risiko (5% til ≤ 7,5% 10-årig ASCVD-risiko), der er især interesseret i at reducere deres ASCVD-risiko.

Tabel 2: Befolkninger, hvor Lp (a) -testning kan være rimelig baseret på aktuelle beviser.

Undersøgelser som en JUPITER (Begrundelse for brug af statiner til forebyggelse: En interventionsforsøg, der evaluerer Rosuvastatin) delanalyse viser Lp (a) er en stærk forudsigelse for risiko, når den forbliver forhøjet hos patienter, der allerede har et statin. Imidlertid understøtter ingen tilgængelige data, at behandling af isoleret, forhøjet Lp (a) fører til bedre kliniske resultater. Hvis og når målrettet behandling med Lp (a) bliver tilgængelig, kan det være rimeligt at starte universel screening i en ung alder for at afgøre, om tidligere forebyggende foranstaltninger er angivet.

Interessant nok kan der være en mere akut effekt som nuværende bevis viser en sammenhæng mellem forhøjet Lp (a) og iskæmisk slagtilfælde hos unge. Derfor kan det være rimeligt at måle Lp (a) i ungdommen med genetisk bekræftet eller klinisk mistanke om familiær hyperkolesterolæmi (FH), familiehistorie af første graders slægtning med for tidlig ASCVD eller iskæmisk slagtilfælde eller en forælder / søskende fundet at have forhøjet Lp (en). I betragtning af at Lp (a) -niveauer forbliver stabile gennem hele livet uden for akut betændelse, er der ikke meget seriel måling af Lp (a) -niveauer på nuværende tidspunkt.

Hvordan behandler du Forhøjet Lp (a)?

På trods af de observerede sammenhænge mellem forhøjet Lp (a) og ASCVD, er der endnu ikke et randomiseret kontrolleret forsøg for at se om målrettet sænkning af Lp (a) forbedrer kliniske resultater. , den Lp (a) -nedsættende virkning af aktuelt tilgængelige terapier er blevet undersøgt.

Af de nuværende tilgængelige forebyggende terapier er kun et begrænset antal effektive til at reducere Lp (a).I det afgørende forsøg med evolocumab (FOURIER – Yderligere kardiovaskulære resultater undersøgt med PCSK9-hæmning hos personer med forhøjet risiko) blev en PCSK9-hæmmer, Lp (a) reduceret med 27%, og den observerede reduktion i større ugunstige kardiovaskulære hændelser (MACE) var størst for dem med de højeste baseline Lp (a) niveauer. Tilsvarende havde alirocumab (i ODYSSEY RESULTATER – Evaluering af kardiovaskulære resultater efter og akut koronarsyndrom under behandling med Alirocumab) øget MACE-reduktion hos personer med højere baseline-Lp (a) -niveauer. Mens disse resultater er opmuntrende, er virkningen af PCSK9-hæmmere på Lp (a) ret beskeden, og der er behov for yderligere analyse, før PCSK9-hæmmere kan anbefales som Lp (a) -målrettet behandling.

Aferese kan overvejes for udvalgte patienter. Det er yderst effektivt til at sænke Lp (a) niveauer, men en kostbar og besværlig procedure, der kan være vanskelig at få forsikringsdækning for. Det er forbeholdt kun de mest ildfaste patienter og skal forfølges efter optimal kontrol af kendte risikofaktorer med dokumenteret behandling. I Tyskland syntes aferese at give en 70% reduktion i MACE hos patienter med tilbagevendende ASCVD-hændelser med forhøjet Lp (a) uanset LDL-C-niveauer.

Det er vigtigt, at en række almindeligt anvendte forebyggende strategier er ineffektive. Mest bemærkelsesværdigt reducerer livsstilsændringer, herunder kost og motion, ikke Lp (a). Tidlige data om statiner viste blandede resultater med nogle undersøgelser, der tyder på, at de endda kan føre til stigninger i Lp (a). Imidlertid viser mere moderne studier, at statinbehandling i sig selv påvirker Lp (a) niveauer; skønt det er vigtigt, at de, der fortsat har høje Lp (a) -niveauer på et statin, har øget ASCVD-risiko, selvom LDL-C forbedres. Hormonudskiftningsterapi reducerer Lp (a), men dets anvendelse er begrænset af den for store stigning i bivirkninger. Niacin reducerer Lp (a) 23%, men forbedrede ikke ASCVD-resultaterne baseret på AIM HIGH (Niacin Plus Statin for at forhindre vaskulære hændelser) og HPS2 THRIVE (Behandling af HDL for at reducere forekomsten af vaskulære hændelser) studier. Mens det tolereres af nogle, er niacin også forbundet med betydelige bivirkninger. Endvidere er dens virkning begrænset hos dem, der kan have størst gavn (lille isoformstørrelse og højeste baseline-Lp-niveauer).

Baseret på de tilgængelige data anbefaler forfatterne at starte en moderat til høj intensitetsstatinbehandling hos voksne i alderen 40-75 år med en 10-årig ASCVD-risiko på 7,5% til ≤20% med en Lp (a) ≥100 nmol / L. Som det allerede er almindeligt gjort, skal højrisikopatienter med LDL-C ≥70 mg / dL (ikke-HDL-C ≥100 mg / dL) og en Lp (a) ≥100 nmol / L på maksimalt tolereret statin overvejes for mere intensive terapier (ezetimibe og PCSK9-hæmmere) for at sænke LDL-C.

I øjeblikket undersøges nye behandlinger, der selektivt retter sig mod Lp (a). Et fase 2-forsøg med AKCEA apo (a) -LRx, et apo (a) antisense-oligonukleotid, reducerede Lp (a) op til 80%. En fase 3-undersøgelse er under planlægning. Derudover har et oxPL-antistof, der binder og inaktiverer den pro-osteogene aktivitet af Lp (a), lovende in vitro-data. Selvom disse terapier lover meget, kræver de yderligere forskning inden de bliver almindelige terapier.

Konklusion

Lipoprotein (a) repræsenterer en spændende ny biomarkør inden for lipidologi og forebyggende kardiologi. Forhøjet Lp (a) er kausalt impliceret i ASCVD, og testning hos specifikke patienter kan hjælpe med at skræddersy den passende intensitet af forebyggende foranstaltninger. På grund af manglen på standardisering og heterogenitet af de tilgængelige data er optimale afskæringer dog stadig en kilde til intens debat. Det nuværende fokus for klinisk behandling er på traditionel risikofaktorkontrol hos patienter med høj Lp (a), da målrettede behandlingsmuligheder er begrænsede. Roman Lp (a) -målretningsterapi undersøges aktivt, og hvis det lykkes, kan de blive en vigtig komponent i primær og sekundær forebyggelse.

Kliniske emner: Akutte koronarsyndrom, Diabetes og kardiometabolisk sygdom, Dyslipidæmi, Forebyggelse, Valvulær hjertesygdom , ACS- og hjertebiomarkører, avanceret lipidtest, homozygot familiær hyperkolesterolæmi, lipidmetabolisme, ikke-statiner, nye midler, primær hyperlipidæmi, statiner, diæt

Nøgleord: Dyslipidemier, akut koronarsyndrom, American Heart Association, antistoffer, monoklonalt , Aortaklappestenose, Apolipoproteiner A, Apolipoproteiner B, Fjernelse af blodkomponenter, hjerneiskæmi, biologiske markører, hjerte-kar-sygdomme, kolesterol, kemi, klinisk, indsnævring, patologisk, komorbiditet, diæt, disulfider, beslutningstagning, etniske grupper, fibrinolyse Bred associeringsundersøgelse, genetisk variation, hormonerstatningsterapi, hydroxymethylglutaryl-CoA-reduktasehæmmere, hyperkolesterolæmi, hyperlipoproteinæmi type II, betændelse, arvsmønstre, livsstil, forsikringsdækning alder, Lipoprotein (a), Lipoproteiner, LDL, Niacin, Oligonukleotider, Antisense, Partikelstørrelse, Phospholipider, Plasminogen, Prospective Studies, Protein Isoforms, Random Allocation, Risk Factors, Risk Assessment, Secondary Prevention, Stroke, Thrombosis, World Health Organization, Subtilisins

< Tilbage til oversigter