Udenrigspolitik og krige
To vigtige aspekter af Justinianus udenrigspolitik var hans fortsættelse af alders- gammel kamp med Persien og hans forsøg på at genvinde de tidligere romerske provinser i Vesten fra kontrol over barbariske angribere.
Da Justinian kom til tronen, kæmpede hans tropper på Eufrat-floden mod hære i Persiske konge Kavadh (Qobād) I. Efter kampagner, hvor de byzantinske generaler, blandt hvilke Belisarius var den mest fremtrædende, opnåede betydelige succeser, blev der indstillet en våbenhvile ved Kavadhs død i september 531. Hans efterfølger, Khosrow I, kom endelig vilkår, og traktaten om evig fred blev ratificeret i 532. Traktaten var i det store og hele gunstig for byzantinerne, der ikke mistede noget territorium, og hvis overherredømme over det centrale distrikt Lazica (Colchis, i Lilleasien) blev anerkendt af Persien. Justinian måtte imidlertid betale perserne et tilskud på 11.000 pund guld, og til gengæld opgav Khosrow ethvert krav på en subvention til forsvar for Kaukasus.
Krigen brød ud igen i 540, da Justinian var fuldt besat i Italien. Justinian havde lidt forsømt hæren i øst, og i 540 flyttede Khosrow ind i Mesopotamien, det nordlige Syrien og det byzantinske Armenien og plyndrede systematisk de vigtigste byer. I 541 invaderede han Lazica i nord. Belisarius, der nu genudnævnes til øverstbefalende i øst, iværksatte modoffensiver i 541 og 542 før han blev tilbagekaldt til Italien. Krigen trak videre under andre generaler og blev til en vis grad hindret af bubonisk pest. En fem års våbenhvile blev fremsat i 545 og fornyet i 551, men strakte sig stadig ikke til Lazica, som perserne hårdnakket nægtede at genoprette, og en hård kamp fortsatte med mellemrum i denne bjergrige region. Da våbenhvilen igen blev fornyet i 557, blev Lazica imidlertid inkluderet. Endelig blev der forhandlet om en 50 års våbenhvile, sandsynligvis i slutningen af 561; Byzantium indvilligede i at betale en årlig hyldest på 30.000 solidi (guldmønter), og perserne afviste alle krav til det lille kristne rige Lazica, et vigtigt bolværk mod nordlige angribere. Justinian havde således opretholdt sine østlige provinser næsten intakt på trods af den persiske konges kraftige offensiver, så hans politik på denne front kan næppe betegnes som en fiasko.
I Vesten betragtede Justinian det som sin pligt. at genvinde provinser, der var tabt for imperiet “gennem indolence”, og han kunne ikke ignorere retssager mod katolikker, der levede under Arians (kristne kættere) i Italien og i Nordafrika. I vandalriget Nordafrika havde katolikker været underkastet til hyppig forfølgelse. Der var også en omstridt tronfølgning efter at den gamle vandalkonge Hilderich, der havde været i alliance med Konstantinopel og ophørte med forfølgelsen af katolikkerne, blev afsat til fordel for Gelimer i 530. Samtidig blev Vandaler blev truet af de mauriske stammer i Mauretanien og det sydlige Numidia. På grund af betydelig modstand fra hans generaler og ministre startede Justinian sit angreb på Nordafrika for at hjælpe Hilderich i juni 533. T han flåde på omkring 500 skibe med 92 krigsskibe. En ubestridt landing blev foretaget i august, og den følgende marts (534) havde Belisarius mestret riget og modtaget underkastelse af vandalens hersker Gelimer. Nordafrika blev omorganiseret som en del af imperiet og omfattede nu Sardinien, Korsika, De Baleariske Øer og Septem (Ceuta).
I Italien, moderprovinsen for det romerske imperium, hvor den ældre hovedstad ( Rom) var beliggende, fandt Justinian en lignende situation som i Nordafrika og særlig gunstig for hans ambitioner. Under hans umiddelbare forgængere var Italien blevet styret af en barbar, Ostrogoth Theodoric, som, selvom den næsten var uafhængig, var den nominelle repræsentant for den byzantinske kejser. Han var en arier, og skønt han i starten var en tolerant og klog hersker, var han mod slutningen af hans regeringstid begyndt at forfølge katolikkerne. Han havde ingen mandlig arving, og ved hans død var der ikke kun modsætninger mellem ariske gotere og katolske italienere, men også en kløft inden for østrogoternes række, hvoraf nogle var voldsomt anti-byzantinske.
I tanke om, at dette nu var hans mulighed for at støtte sine kollegaer og at genoprette direkte kontrol over provinsen, Justinian sendte en hær og sendte Belisarius med en flåde for at angribe Sicilien, mens en ambassade satte af sted for at få støtte fra de magtfulde frankere, der nu bosatte sig i Gallien.Efter den østrogotiske konge Witigis nederlag og erobringen af Ravenna i 540 blev kejserlig administration genoprettet i Italien under den praetorianske præfekt Athanasius. Strenge økonomiske fraktioner og soldaternes hurtighed gjorde det nye regime upopulært. Mange af østrogoterne havde aldrig underkastet sig, og efter de to korte og uheldige regeringer fra Hildebad og Eraric udråbte de Totila (Baduila) som deres konge i efteråret 541. Totila viste sig at være en dygtig leder og tog i 542 offensiven i det sydlige Italien. og i 543 erobrede Napoli. I 544 blev Belisarius sendt mod ham med utilstrækkelige styrker. By efter by blev fanget af ostrogoterne, indtil kun Ravenna, Otranto og Ancona forblev i byzantinske hænder. Belisarius kunne ikke komme videre uden tilstrækkelig forstærkning, og i 549 blev han tilbagekaldt til Konstantinopel.
I mellemtiden overtog Totila administrationen af landet, dog på bekostning af at fremmedgøre de store jordbesiddere. Han håbede at komme til enighed med Justinian, men i 552 blev der sendt en magtfuld hær mod ham under eunuchkommandøren Narses. Totila blev besejret af overlegne tal og strategi og blev dødeligt såret i slaget ved Busta Gallorum. Narses trådte ind i Rom og besejrede kort derefter den østrogotiske modstand ved Lactarius-bjerget syd for Vesuv. Modstandslommer, forstærket af frankere og Alemanni, der var invaderet Italien i 553, blev ved med indtil 562, da byzantinerne havde kontrol over hele landet. Justinian håbede at genoprette Italiens sociale og økonomiske velbefindende ved en række foranstaltninger, den pragmatiske sanktion fra 554. Landet blev så hærget af krig, at enhver tilbagevenden til det normale liv viste sig umulig i Justinianus levetid, og kun tre år efter hans død en del af landet blev tabt for de Lombardiske angribere.
På den nordlige grænse på Balkan stod de romerske provinser over for løbende angreb fra barbariske raiders. Thrakien, Dacien og Dalmatien blev hærdet af bulgarer og slaver (kendt som Sclaveni). I 550–551 overvintrede angriberne endda på byzantinsk territorium på trods af hærens bestræbelser på at løsrive dem. I 559 sluttede bulgarer og slaver sig af Kotrigur-hunerne, der kom så langt syd som Thermopylae og mod øst gennem Thrakien til den lange mur, der beskyttede Konstantinopel. Den veteran Belisarius reddede situationen ved at mønstre civilbefolkningen. I 561 sluttede avarerne sig til raiders, men blev købt af med tilskud. Disse angreb ud over Donau gjorde enorm skade, og selvom befæstningsværker og forsvarsværker blev bygget og styrket på Balkan og i Grækenland, blev de nye hverken effektivt afvist eller assimileret af byzantinerne. Slaverne og senere bulgarerne lykkedes til sidst at slå sig ned i de romerske provinser. Undladelse af at holde dem ude er en af kritikken til tider mod Justinian.