KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
IMDUR-produktet er en oral formulering med ISMN med forlænget frigivelse, den største aktive metabolit ofisosorbiddinitrat; det meste af dinitratets kliniske aktivitet kan tilskrives mononitratet.
Den primære farmakologiske virkning af ISMN og alle organiske nitrater generelt er afslapning af vaskulær glat muskulatur, hvilket frembringer dilatation af perifere arterier og vener, især sidstnævnte .Dilatation af venerne fremmer perifer pooling af blod, nedsætter venøs tilbagevenden til hjertet og derved reducerer venstre ventrikulær end-diastolisk tryk og lungekapillært kiletryk (forspænding). Arteriolar afslapning reducerer systemisk vaskulær modstand, systolisk arterielt tryk og middel arterielt tryk (efterbelastning). Dilatation af koronararterierne forekommer også. Den relative betydning af reduktion af præbelastning, reduktion af efterbelastning og koronar dilatation forbliver udefineret.
Farmakodynamik
Doseringsregimer for de fleste kronisk anvendte lægemidler er designet til at give plasmakoncentrationer, der kontinuerligt er større end en minimalt effektiv koncentration. Denne strategi er upassende for organiske nitrater. Flere velkontrollerede kliniske forsøg har brugt træningstest til at vurdere den mangelangstige virkning af kontinuerligt leverede nitrater. I det store flertal af disse forsøg kunne der ikke skelnes mellem aktive stoffer og placebo efter 24 timers (eller mindre) kontinuerlig behandling. Forsøg på at overvinde tolerance ved dosisøgning, selv til doser langt over dem, der anvendes akut, har konsekvent mislykkedes. Først efter at nitrater har været fraværende i kroppen i flere timer, er deres indianevirkning blevet genoprettet. IMDUR-tabletter fortsatte under langvarig brug over 42 dage doseret med 120 mg én gang dagligt med at forbedre træningsevnen 4 timer og 12 timer efter dosering, men dens virkninger (skønt de er bedre end placebo) er mindre end eller i bedste fald svarende til virkningerne af den første dosis på 60 mg.
Farmakokinetik og metabolisme
Efter oral administration af ISMN som en opløsning eller tabletter med øjeblikkelig frigivelse opnås maksimale plasmakoncentrationer af ISMN på 30 til 60 minutter med en absolut biotilgængelighed på ca. 100%. Efter intravenøs administration fordeles ISMN i totalt kropsvand i løbet af 9 minutter med et distributionsvolumen på ca. 0,6-0,7 L / kg. Isosorbidmononitrat er ca. 5% bundet til humane plasmaproteiner og fordeles i blodlegemer og spyt. Isosorbidmononitrat metaboliseres primært i leveren, men i modsætning til oral isosorbiddinitrat er det ikke genstand for metabolisme ved første passage. Isosorbidmononitrat ryddes ved denitrering til isosorbid og glukuronidering som mononitrat, idet 96% af den administrerede dosis udskilles i urinen inden for 5 dage og kun ca. 1% elimineres i fæces. Mindst seks forskellige forbindelser er blevet påvist inurin, hvor ca. 2% af dosis udskilles som det uændrede lægemiddel og mindst fem metabolitter. Temabolitterne er ikke farmakologisk aktive. Renalclearance tegner sig kun for ca. 4% af den samlede kropsudskillelse. Den gennemsnitlige plasmaeliminationshalveringstid for ISMN er ca. 5 timer.
Dispositionen af ISMN hos patienter med forskellige grader af nyreinsufficiens, levercirrhose eller hjertedysfunktion blev evalueret og fundet at være den samme som den observeret i sunde forsøgspersoner. Elimineringshalveringstiden for ISMN blev ikke forlænget, og der var ingen lægemiddelakkumulering hos patienter med kronisk nyresvigt efter gentagen oral dosering.
Farmakokinetikken og / eller biotilgængeligheden af IMDUR-tabletter er undersøgt hos både normale frivillige og patienter efter enkelt- og flerdosisadministration. Data fra disse undersøgelser antyder, at farmakokinetikken for ISMN administreret som IMDUR-tabletter er ens mellem normale sunde frivillige og patienter med angina pectoris. I enkelt- og multiple dosisundersøgelser var ISMNs farmakokinetik dosisproportionalt mellem 30 mg og 240 mg.
I et multidosisstudie var alderseffekten på den farmakokinetiske profil af IMDUR 60 mg og 120 mg (2 × 60 mg) blev vurderet hos forsøgspersoner ≥45 år. Resultaterne af denne undersøgelse indikerer, at der er ubetydelige forskelle i nogen af de farmakokinetiske variabler for ISMN mellem ældre (≥65 år) og yngre personer (45-64 år) for IMDUR 60 mg dosis. Administration af IMDURTabletter 120 mg (2 × 60 mg tabletter hver 24. time i 7 dage) frembragte en dosisproportionel stigning i Cmax og AUC uden ændringer i Tmax eller den terminale halveringstid. Den ældre gruppe (65-74 år) udviste 30% lavere tilsyneladende oral clearance (Cl / F) efter den højere dosis, dvs. 120 mg sammenlignet med den yngre gruppe (45-64 år); Cl / F var ikke forskellig mellem de to grupper efter 60 mg-regimen.Mens Cl / F var uafhængig af dosis i den yngre gruppe, viste den ældre gruppe lidt lavere Cl / F efter 120 mg-regimen sammenlignet med 60 mg-regimen. Forskelle mellem de to aldersgrupper var imidlertid ikke statistisk signifikante. I den samme undersøgelse viste kvinder en let (15%) reduktion i clearance, når dosis blev øget. Kvinder viste højere AUCer og Cmax sammenlignet med mænd, men disse forskelle blev forklaret af forskelle i kropsvægt mellem de to grupper. Da dataene blev analyseret ved hjælp af alder som en variabel, viste resultaterne, at der ikke var signifikante forskelle i nogen af de farmakokinetiske variabler for ISMN mellem ældre (≥65 år) og yngre personer (45-64 år). Resultaterne af denne undersøgelse skal dog ses med forsigtighed på grund af det lille antal forsøgspersoner i hver aldersundergruppe og følgelig manglen på tilstrækkelig statistisk styrke.
Den følgende tabel opsummerer de vigtigste farmakokinetiske parametre for ISMN efter enkelt- og multipeladosadministration af ISMN som en oral opløsning eller IMDUR-tabletter:
Fødevareeffekter
Fødevares indflydelse på ISMNs biotilgængelighed efter enkeltdosisadministration af IMDURTabletter 60 mg blev evalueret i tre forskellige undersøgelser, der involverer enten en “let” morgenmad eller en højt kalorieindhold, højt fedtindhold. Resultaterne af disse undersøgelser indikerer, at samtidig madindtagelse kan nedsætte hastigheden (stigning i Tmax), men ikke omfanget (AUC) af absorption af ISMN.
Kliniske forsøg
Kontrollerede forsøg med IMDUR-tabletter har vist antianginal aktivitet efter akut og kronisk dosering. Administration af IMDUR-tabletter en gang dagligt, taget tidligt om morgenen ved opståen, gav mindst 12 timers antianginal aktivitet.
I en placebokontrolleret parallel undersøgelse indeholdt 30, 60, 120 og 240 mg IMDUR-tabletter blev administreret en gang dagligt i op til 6 uger. Forud for randomisering afsluttede alle patienter en 1- til 3-ugers single-blindplacebo-fase for at demonstrere nitratresponsivitet og total reproducerbarhed ved træningsløbebåndstiden. Træningstolerancetest ved brug af Bruce-protokollen blev udført før og 4 og 12 timer efter morgendosis på dag 1, 7, 14, 28 og 42 i den dobbeltblinde periode. IMDUR-tabletter 30 og 60 mg (kun doser evalueret akut) viste en signifikant stigning fra baseline i total løbebåndstidsrelativ til placebo 4 og 12 timer efter administration af den første dosis. På dag 42 viste 120 og 240 mg dosis IMDUR-tabletter en signifikant stigning i den samlede løbebåndstid 4 og 12 timer efter dosering, men på dag 42 var doserne på 30 og 60 mg ikke længere forskellige fra placebo. Gennem kronisk dosering, rebound blev ikke observeret i nogen IMDUR-behandlingsgruppe.
Samlede data fra to andre forsøg, der sammenlignede IMDUR-tabletter 60 mg en gang dagligt, ISDN 30 mg QID og placebo QID hos patienter med kronisk stabil angina ved hjælp af en randomiseret, dobbelt- blind, trevejs-crossover-konstruktion fandt statistisk signifikante stigninger i træningstolerancetider for IMDUR-tabletter sammenlignet med placebo i timer 4, 8 og 12 og til ISDN i time 4. Stigningerne i træningstolerance på dag 14, skønt de var statistisk signifikante sammenlignet med placebo, var ca. halvdelen af den set på dag 1 i retssagen.