Skematisk oversigt over hypotalamus-hypofyse-binyren (HPA) akse. Stress aktiverer HPA-aksen og forbedrer derved sekretionen af glukokortikoider fra binyrerne.
Stress og sygdomme Rediger
HPA-aksen er involveret i neurobiologien af humørsvingninger og funktionelle sygdomme, herunder angstlidelse, bipolar lidelse, søvnløshed, posttraumatisk stresslidelse, borderline personlighedsforstyrrelse, ADHD, depressiv lidelse, udbrændthed, kronisk træthedssyndrom, fibromyalgi, irritabel tarmsyndrom og alkoholisme. Antidepressiva, som rutinemæssigt ordineres til mange af disse sygdomme, tjener til at regulere HPA-aksens funktion.
Kønsforskelle er udbredte hos mennesker med hensyn til psykiatriske stressrelaterede lidelser som angst og depression, hvor kvinder oplever disse lidelser oftere end mænd. Især hos gnavere er det blevet vist, at hunner måske mangler evnen til at tolerere såvel som processtress (især for kronisk stress) på grund af mulig nedregulering af GR-ekspression såvel som en mangel på FKBP51-bindende protein i cytosolen. Ved konstant at aktivere HPA-aksen kan dette føre til højere forekomster af stress og lidelser, der kun ville blive værre med kronisk stress. Specifikt hos gnavere viser kvinder større aktivering af HPA-aksen efter stress end mænd. Disse forskelle opstår sandsynligvis også på grund af de modsatte handlinger, som visse kønssteroider har, såsom testosteron og østrogen. Østrogenfunktioner for at forbedre stressaktiveret ACTH- og CORT-sekretion, mens testosteron fungerer for at mindske HPA-akseaktivering og virker til at hæmme både ACTH- og CORT-reaktion på stress. Der kræves imidlertid flere undersøgelser for bedre at forstå det underliggende grundlag for disse kønsforskelle.
Eksperimentelle undersøgelser har undersøgt mange forskellige typer stress og deres virkninger på HPA-aksen under mange forskellige omstændigheder. Stressfaktorer kan være af mange forskellige typer – i eksperimentelle studier på rotter skelnes der ofte mellem “social stress” og “fysisk stress”, men begge typer aktiverer HPA-aksen, dog via forskellige veje. Flere monoamin-neurotransmittere er vigtige i reguleringen af HPA-aksen, især dopamin, serotonin og noradrenalin (noradrenalin). Der er tegn på, at en stigning i oxytocin, som f.eks. Skyldes positive sociale interaktioner, virker for at undertrykke HPA-aksen og derved modvirke stress og fremme positive helbredseffekter såsom sårheling.
HPA-aksen er et træk af pattedyr og andre hvirveldyr. For eksempel viste biologer, der studerede stress i fisk, at social underordning fører til kronisk stress, relateret til reducerede aggressive interaktioner, til manglende kontrol og til den konstante trussel fra dominerende fisk. Serotonin (5HT) syntes at være den aktive neurotransmitter involveret i formidling af stressresponser, og stigninger i serotonin er relateret til øgede plasma α-MSH niveauer, hvilket forårsager mørkfarvning af huden (et socialt signal i laksefisk), aktivering af HPA-aksen og hæmning af aggression. Inkludering af aminosyren L-tryptophan, en forløber for 5HT, i foderet med regnbueørred gjorde ørreden mindre aggressiv og mindre lydhør over for stress. Undersøgelsen nævner imidlertid, at plasmacortisol ikke blev påvirket af L-tryptophan i kosten. Lægemidlet LY354740 (også kendt som Eglumegad, en agonist for de metabotrope glutamatreceptorer 2 og 3) har vist sig at interferere i HPA-aksen, idet kronisk oral indgivelse af dette lægemiddel fører til markant reducerede baseline-kortisolniveauer i motorhjelmmakak (Macaca radiata ); akut infusion af LY354740 resulterede i en markant formindskelse af yohimbin-induceret stressrespons hos disse dyr.
Undersøgelser på mennesker viser, at HPA-aksen aktiveres på forskellige måder under kronisk stress afhængigt af typen af stressor, persons respons på stressoren og andre faktorer. Stressorer, der er ukontrollerbare, truer fysisk integritet eller involverer traumer, har tendens til at have en høj, flad døgnprofil af kortisolfrigivelse (med lavere end normalt niveau af cortisol om morgenen og højere -normale niveauer om aftenen, hvilket resulterer i et højt generelt niveau af daglig frigivelse af kortisol. På den anden side har kontrollerbare stressorer tendens til at producere højere end normal kortisol om morgenen. Frigivelse af stresshormon har tendens til gradvist at falde, efter at en stressor opstår. I posttraumatisk stresslidelse synes der at være en kortisolfrigivelse, der er lavere end normalt, og det antages, at en stump hormonel reaktion på stress kan prædisponere en person til at udvikle PTSD.
Det vides også n at HPA-aksehormoner er relateret til visse hudsygdomme og hudhomeostase. Der er bevis for, at HPA-aksehormoner kan være forbundet med visse stressrelaterede hudsygdomme og hudtumorer.Dette sker, når hormoner i HPA-aksen bliver hyperaktive i hjernen.
Stress og udvikling Rediger
Prænatal stressRediger
Der er tegn på, at prænatal stress kan påvirke HPA-regulering. I dyreforsøg har eksponering for prænatal stress vist sig at forårsage et hyperreaktivt HPA-stressrespons. Rotter, der er blevet prænatalt stresset, har forhøjede basale niveauer og unormal døgnrytme af kortikosteron som voksne. Derudover kræver de længere tid for deres stresshormonniveauer at vende tilbage til baseline efter eksponering for både akutte og langvarige stressfaktorer. Prænatalt stressede dyr viser også unormalt høje blodglukoseniveauer og har færre glukokortikoidreceptorer i hippocampus. Hos mennesker er langvarig maternel stress under graviditet forbundet med mild svækkelse af intellektuel aktivitet og sprogudvikling hos deres børn og med adfærdsforstyrrelser såsom opmærksomhedsunderskud, skizofreni, angst og depression; selvrapporteret moderlig stress er forbundet med en højere irritabilitet, følelsesmæssige og opmærksomme problemer.
Der er voksende bevis for, at prænatal stress kan påvirke HPA-regulering hos mennesker. Børn, der var stresset prænatalt, kan have ændrede kortisolrytmer. For eksempel har flere undersøgelser fundet en sammenhæng mellem moderens depression under graviditet og cortisolniveauer i barndommen. Prænatal stress har også været impliceret i en tendens til depression og kort opmærksomhed i barndommen. Der er ingen tydelig indikation af, at HPA-dysregulering forårsaget af prænatal stress kan ændre voksnes adfærd.
Stress i det tidlige liv Rediger
Tidlig livsstress rolle i programmeringen af HPA-aksen er blevet undersøgt godt i dyremodeller. Eksponering for milde eller moderate stressfaktorer tidligt i livet har vist sig at forbedre HPA-reguleringen og fremme en livslang modstandsdygtighed over for stress. I modsætning hertil kan tidlig eksponering for ekstrem eller langvarig stress fremkalde en hyperreaktiv HPA-akse og kan bidrage til livslang sårbarhed over for stress. I et bredt replikeret eksperiment havde rotter, der var udsat for den moderate stress ved hyppig menneskelig håndtering i de første to uger af livet, reduceret hormonel og adfærdsmæssig HPA-medieret stressrespons som voksne, mens rotter udsat for den ekstreme stress ved langvarige perioder med maternel adskillelse viste forhøjede fysiologiske og adfærdsmæssige stressresponser som voksne.
Flere mekanismer er blevet foreslået for at forklare disse fund i rotte-modeller af stresseksponering i det tidlige liv. Der kan være en kritisk periode under udviklingen, hvor niveauet af stresshormoner i blodbanen bidrager til den permanente kalibrering af HPA-aksen. Et eksperiment har vist, at selv i fravær af miljømæssige stressfaktorer var tidlig eksponering for moderate niveauer af kortikosteron forbundet med stressmodstandsdygtighed hos voksne rotter, mens eksponering for høje doser var forbundet med stresssårbarhed.
En anden mulighed er, at virkningerne af stress i det tidlige liv på HPA-funktion medieres af moderens pleje. Hyppig menneskelig håndtering af rotteungerne kan få deres mor til at udvise mere plejende opførsel, såsom slikning og pleje. Pleje af moderpleje kan igen forbedre HPA-funktionen på mindst to måder. For det første er mødrepleje afgørende for at opretholde den normale stresshypo-responsive periode (SHRP), som hos gnavere er de første to uger i livet, hvor HPA-aksen generelt ikke er reaktiv for stress. Vedligeholdelse af SHRP-perioden kan være kritisk for HPA-udvikling, og den ekstreme stress ved moderens separation, som forstyrrer SHRP, kan føre til permanent HPA-dysregulering. En anden måde, som moderpleje kan påvirke HPA-regulering, er ved at forårsage epigenetiske ændringer i afkom. For eksempel har forøget moderlikning og -pleje vist sig at ændre ekspressionen af glutokortikoidreceptorgenet, der er impliceret i adaptivt stressrespons. Mindst en menneskelig undersøgelse har identificeret maternelle neurale aktivitetsmønstre som reaktion på videostimuli af moder-spædbarnsadskillelse som værende forbundet med nedsat glucocorticoidreceptorgen-methylering i sammenhæng med posttraumatisk stresslidelse som følge af tidlig stress i livet. Alligevel er der behov for mere forskning for at bestemme, om resultaterne i dyremodeller på tværs af generationer kan udvides til at omfatte mennesker. HPA-aksefunktion hos mennesker er også blevet undersøgt. En befolkning, der ofte undersøges i denne type forskning, er voksne ofre for barndomsmisbrug. Voksne ofre for barndomsmisbrug har udvist øgede ACTH-koncentrationer som reaktion på en psykosocial stressopgave sammenlignet med sunde kontroller og personer med depression, men ikke misbrug af børn.I en undersøgelse viser voksne ofre for barndomsmisbrug, der ikke er deprimeret, øget ACTH-respons på både eksogen CRF og normal frigivelse af kortisol. Voksne ofre for barndomsmisbrug, der er deprimerede, viser et stump ACTH-respons på eksogen CRH. En stump ACTH-reaktion er almindelig i depression, så forfatterne af dette arbejde mener, at dette mønster sandsynligvis skyldes deltagernes depression og ikke deres eksponering for tidlige livsstress.
Heim og kolleger har foreslog, at tidlig livsspænding, såsom misbrug af børn, kan inducere en sensibilisering af HPA-aksen, hvilket resulterer i særlig øget neuronal aktivitet som reaktion på stress-induceret CRF-frigivelse. Ved gentagen eksponering for stress kan den sensibiliserede HPA-akse fortsætte med at hypersekret CRF fra hypothalamus. Over tid vil CRF-receptorer i den forreste hypofyse blive nedreguleret og producere depression og angstsymptomer. Denne undersøgelse hos mennesker er i overensstemmelse med dyrelitteraturen beskrevet ovenfor.
HPA-aksen var til stede i de tidligste hvirveldyrarter og er forblevet stærkt bevaret af stærk positiv selektion på grund af dens kritiske adaptive roller. Programmeringen af HPA-aksen er stærkt påvirket af perinatal og øre ungdommeligt miljø eller “miljø i det tidlige liv.” Maternel stress og differentieret grad af pleje kan udgøre tidlige livsangreb, hvilket har vist sig at have en dybtgående indflydelse, hvis ikke permanent ændrer, afkomets stress og følelsesmæssige reguleringssystemer. Bredt undersøgt i dyremodeller (f.eks. Slikning og pleje / LG hos rotter) hvalpe), har konsistensen af moderens pleje vist sig at have en stærk indflydelse på afkomets neurobiologi, fysiologi og adfærd. Mens moderens pleje forbedrer hjerterespons, søvn / vågenrytme og væksthormonsekretion hos nyfødte, undertrykker det også HPA-aksens aktivitet. På denne måde regulerer moderpleje negativt stressrespons hos nyfødte og derved formes hans / hendes følsomhed over for stress senere i livet. Disse programmeringseffekter er ikke deterministiske, da miljøet, hvori individet udvikler sig, enten kan matche eller ikke matche den tidligere “s” programmerede “og genetisk disponerede HPA-aksereaktivitet. Selvom de primære formidlere af HPA-aksen er kendt, er det nøjagtigt at belyse den nøjagtige mekanisme, hvormed dens programmering kan moduleres i det tidlige liv. Endvidere bestrider evolutionsbiologer den nøjagtige adaptive værdi af sådan programmering, dvs. om øget HPA-aksereaktivitet kan give større evolutionær egnethed.
Forskellige hypoteser er blevet foreslået i forsøg på at forklare, hvorfor tidligt livsmotstand kan give resultater, der spænder fra ekstrem sårbarhed over for modstandsdygtighed i lyset af senere stress. Glukokortikoider produceret af HPA-aksen er blevet foreslået at give enten en beskyttende eller skadelig rolle afhængigt af individets genetiske dispositioner, programmeringseffekter af miljøet i det tidlige liv og match eller uoverensstemmelse med ens postnatale miljø. Den forudsigelige tilpasningshypotese (1), det tre-hit-koncept sårbarhed og modstandsdygtighed (2) og moderens formidlingshypotese (3) forsøger at belyse, hvordan tidlig modgang i livet forskelligt kan forudsige sårbarhed eller modstandsdygtighed i lyset af betydelig stress senere i livet . Disse hypoteser er ikke gensidigt udelukkende, men snarere stærkt indbyrdes forbundne og unikke for individet.
(1) Den forudsigelige tilpasningshypotese: denne hypotese er i direkte kontrast til diatese-stressmodellen, som antyder, at akkumuleringen af stressfaktorer på tværs af en levetid kan forbedre udviklingen af psykopatologi, når en tærskel er krydset. Prædiktiv tilpasning hævder, at den tidlige livserfaring inducerer epigenetisk ændring; disse ændringer forudsiger eller “sætter scenen” for adaptive reaktioner, der kræves i hans / hendes miljø. Således, hvis et barn under udvikling (dvs. foster til nyfødte) udsættes for løbende maternel stress og lave niveauer af moderens pleje (dvs. tidlige livs modgang), vil dette programmere hans / hendes HPA-akse til at være mere reaktiv over for stress. Denne programmering vil have forudsagt og potentielt være adaptiv i et meget stressende, usikkert miljø i barndommen og senere livet. Forudsigeligheden af disse epigenetiske ændringer er dog ikke definitiv – afhængig primært af i hvilken grad individets “genetiske og epigenetisk modulerede fænotype” matcher “eller” mismatches “med hans / hendes miljø (Se: Hypotese (2)).
( 2) Tre-hit-koncept om sårbarhed og modstandsdygtighed: denne hypotese siger, at sårbarhed inden for en bestemt livssammenhæng kan forbedres med kronisk manglende evne til at klare den aktuelle modgang. Det søger grundlæggende at forklare, hvorfor et individ under tilsyneladende uadskillelige omstændigheder kan klare modstandsdygtigt med stress, mens et andet ikke kun kan klare dårligt, men som følge deraf udvikle en stressrelateret psykisk sygdom.De tre “hits” – kronologisk og synergistisk – er som følger: genetisk disposition (som prædisponerer højere / lavere HPA-aksereaktivitet), miljø i det tidlige liv (perinatal – dvs. moderens stress og postnatal – dvs. moderens pleje) og senere liv miljø (som bestemmer match / mismatch samt et vindue for neuroplastiske ændringer i tidlig programmering). (figur 1) 6 Begrebet match / mismatch er centralt for denne evolutionære hypotese. I denne sammenhæng belyser det, hvorfor tidlig livsprogrammering i den perinatale og postnatale periode kan være blevet valgt evolutionært til. Specifikt ved at indføre specifikke mønstre for HPA-akseaktivering kan individet være mere veludstyret til at klare modgang i et højspændingsmiljø. Omvendt, hvis et individ udsættes for signifikant tidlig modgang i livet, øget HPA-aksereaktivitet kan “mispasse” ham / hende i et miljø præget af lav stress. Sidstnævnte scenario kan repræsentere fejltilpasning på grund af tidlig programmering, genetisk disposition og mismatch. Denne uoverensstemmelse kan derefter forudsige negative udviklingsresultater såsom psykopatologier i senere liv.
I sidste ende har bevarelsen af HPA-aksen understreget dens kritiske tilpasningsroller i hvirveldyr, så også forskellige hvirvelløse arter over tid. HPA-aksen spiller en klar rolle i produktionen af kortikosteroider, som styrer mange facetter af hjerneudvikling og reaktioner på løbende miljøstress. Med disse fund har dyremodelforskning tjent til at identificere, hvad disse roller er – med hensyn til dyreudvikling og evolutionær tilpasning. I mere usikre, primitive tider kan en forhøjet HPA-akse have tjent til at beskytte organismer mod rovdyr og ekstreme miljøforhold, såsom vejr og naturkatastrofer, ved at tilskynde til migration (dvs. flygte), mobilisering af energi, læring (i lyset af nye, farlige stimuli) samt øget appetit på biokemisk energilagring. I det moderne samfund vil udholdenheden af HPA-aksen og tidlige livsprogrammering have vigtige konsekvenser for rådgivning, der venter og nybagte mødre såvel som enkeltpersoner, der kan have oplevet betydelig modgang i det tidlige liv.