Frameshift-mutation (Dansk)

Flere sygdomme har frameshift-mutationer som mindst en del af årsagen. At kende udbredte mutationer kan også hjælpe med diagnosen af sygdommen. I øjeblikket er der forsøg på at anvende frameshift-mutationer med fordel til behandling af sygdomme, hvilket ændrer læserammen for aminosyrerne.

CancerEdit

Frameshift-mutationer er kendt for at være en faktor i kolorektal cancer samt andre kræftformer med mikrosatellit ustabilitet. Som tidligere nævnt er frameshift-mutationer mere tilbøjelige til at forekomme i et område med gentagen sekvens. Når DNA-uoverensstemmelsesreparation ikke løser tilføjelsen eller sletningen af baser, er disse mutationer mere tilbøjelige til at være patogene. Dette kan delvis skyldes, at tumoren ikke får at vide at stoppe med at vokse. Eksperimenter i gær og bakterier hjælper med at vise egenskaber ved mikrosatellitter, der kan bidrage til mangelfuld reparation af DNA. Disse inkluderer længden af mikrosatellitten, sammensætningen af det genetiske materiale og hvor ren gentagelserne er. Baseret på eksperimentelle resultater har længere mikrosatellitter en højere frekvens af frameshift-mutationer. Det flankerende DNA kan også bidrage til frameshift-mutationer. I prostatacancer ændrer en frameshift-mutation den åbne læseramme (ORF) og forhindrer apoptose i at forekomme. Dette fører til en ureguleret vækst af tumoren. Mens der er miljøfaktorer, der bidrager til progressionen af prostatakræft, er der også en genetisk komponent. Under testning af kodende regioner for at identificere mutationer blev der opdaget 116 genetiske varianter, inklusive 61 frameshift-mutationer. Der er over 500 mutationer på kromosom 17, der ser ud til at spille en rolle i udviklingen af bryst- og æggestokkræft i BRCA1-genet, hvoraf mange er frameshift.

Crohns sygdom Rediger

Crohns sygdom har en forbindelse med NOD2-genet. Mutationen er en indsættelse af et cytosin i position 3020. Dette fører til et for tidligt stopkodon, der forkorter proteinet, som formodes at blive transkriberet. Når proteinet er i stand til at danne sig normalt, reagerer det på bakterielle liposaccharider, hvor 3020insC-mutationen forhindrer proteinet i at være responsivt.

Cystisk fibrose Rediger

Cystisk fibrose (CF) er en sygdom baseret på mutationer i CF-transmembran ledningsregulator (CFTR) genet. Der er identificeret over 1500 mutationer, men ikke alle forårsager sygdommen. De fleste tilfælde af cystisk fibrose er et resultat af ∆F508-mutationen, som sletter hele aminosyren. To frameshift-mutationer er af interesse i diagnosticering af CF, CF1213delT og CF1154-insTC. Begge disse mutationer forekommer almindeligvis sammen med mindst en anden mutation. De fører begge til et lille fald i lungernes funktion og forekommer hos ca. 1% af de testede patienter. Disse mutationer blev identificeret gennem Sanger-sekventering.

HIVEdit

CCR5 er en af celleindgangsfaktorerne forbundet med HIV, hyppigst involveret i nonsyncytium-inducerende stammer, er mest tydelig hos hiv-patienter i modsætning til aids-patienter. En 32 basepar-sletning i CCR5 er blevet identificeret som en mutation, der ophæver sandsynligheden for en HIV-infektion. Denne region på den åbne læseramme ORF indeholder en frameshift-mutation, der fører til et for tidligt stopkodon. Dette fører til tab af HIV-coreceptor-funktionen in vitro. CCR5-1 betragtes som vildtypen, og CCR5-2 betragtes som den mutante allel. Dem med en heterozygot mutation for CCR5 var mindre modtagelige for udviklingen af HIV. I en undersøgelse, på trods af høj eksponering for HIV-virus, var der ingen homozygote for CCR5-mutationen, der testede positivt for HIV.

Tay – Sachs sygdom Rediger

Tay – Sachs sygdom er en dødelig sygdom, der påvirker centralnervesystemet. Det findes hyppigst hos spædbørn og små børn. Sygdomsudvikling begynder i livmoderen, men symptomerne vises først i cirka 6 måneders alderen. Der er ingen kur mod sygdommen. Mutationer i β-hexosaminidase A (Hex A) genet vides at påvirke starten af Tay-Sachs, hvor 78 mutationer af forskellige typer er beskrevet, hvoraf 67 vides at forårsage sygdom. De fleste af de observerede mutationer (65/78) er enkeltbasesubstitutioner eller SNPer, 11 deletioner, 1 store og 10 små og 2 insertioner. 8 af de observerede mutationer er frameshift, 6 deletioner og 2 insertioner. En 4-baseparindsættelse i exon 11 observeres i 80% af Tay-Sachs sygdoms tilstedeværelse i den Ashkenazi jødiske befolkning. Rammeskiftmutationerne fører til et tidligt stopkodon, der vides at spille en rolle i sygdommen hos spædbørn.Forsinket sygdom synes at være forårsaget af 4 forskellige mutationer, hvoraf den ene er en 3-basepar-sletning.

Smith – Magenis syndrom Rediger

Smith – Magenis syndrom (SMS) er et komplekst syndrom, der involverer intellektuelle handicap, søvnforstyrrelser, adfærdsproblemer og en række kraniofaciale, skelet- og viscerale anomalier. Størstedelen af SMS-sager indeholder en fælles sletning på ~ 3,5 Mb, der omfatter retinsyreinduceret-1 (RAI1) -genet. Andre tilfælde illustrerer variabilitet i SMS-fænotypen, der ikke tidligere er vist for RAI1-mutation, herunder høretab, fravær af selvmisbrugsadfærd og milde globale forsinkelser. Sekventering af RAI1 afslørede mutation af en heptamericC-kanal (CCCCCCC) i exon 3, hvilket resulterede i frameshift-mutationer. Af de syv rapporterede frameshift-mutationer, der forekommer i poly-C-kanaler i RAI1, forekommer fire tilfælde (~ 57%) ved denne heptameriske C-kanal. Resultaterne indikerer, at denne heptameriske C-kanal er en præferentiel rekombinations-hotspot-indsættelse / -deletion (SNindels) og derfor et primært mål for analyse hos patienter, der mistænkes for mutationer i RAI1.

Hypertrofisk kardiomyopati Rediger

Hypertrofisk kardiomyopati er den mest almindelige årsag til pludselig død hos unge mennesker, inklusive uddannede atleter, og er forårsaget af mutationer i gener, der koder for proteiner fra hjertesarkomeren. Mutationer i Troponin C-genet (TNNC1) er en sjælden genetisk årsag til hypertrofisk kardiomyopati. En nylig undersøgelse har vist, at en frameshift-mutation (c.363dupG eller p.Gln122AlafsX30) i Troponin C var årsagen til hypertrofisk kardiomyopati (og pludselig hjertedød) hos en 19-årig mand.

CuresEdit

At finde en kur mod sygdomme forårsaget af frameshift-mutationer er sjælden. Forskning i dette er i gang. Et eksempel er en primær immundefekt (PID), en arvelig tilstand, som kan føre til en stigning i infektioner. Der er 120 gener og 150 mutationer, der spiller en rolle i primære immundefekter. Standardbehandlingen er i øjeblikket genterapi, men dette er en meget risikabel behandling og kan ofte føre til andre sygdomme, såsom leukæmi. Genterapiprocedurer inkluderer modifikation af zink-fringer-nuklease-fusionsproteinet og spalter begge ender af mutationen, hvilket igen fjerner det fra sekvensen. Antisense-oligonukleotid-medieret exon-springning er en anden mulighed for Duchenne muskeldystrofi. Denne proces muliggør passage af mutationen, så resten af sekvensen forbliver i rammen, og proteinets funktion forbliver intakt. Dette kurerer dog ikke sygdommen, men behandler kun symptomer og er kun praktisk i strukturelle proteiner eller andre gentagne gener. En tredje form for reparation er tilbagevendende mosaik, som naturligt forekommer ved at skabe en omvendt mutation eller en mutation på et andet sted, der korrigerer læserammen. Denne reversion kan ske ved intragenisk rekombination, mitotisk genkonvertering, andet sted DNA-glidning eller stedsspecifik reversion. Dette er muligt i flere sygdomme, såsom X-bundet alvorlig kombineret immundefekt (SCID), Wiskott – Aldrich syndrom og Bloom syndrom. Der er ingen lægemidler eller andre farmakogenomiske metoder, der hjælper med PIDer.

Et europæisk patent (EP1369126A1) i 2003 af Bork registrerer en metode, der anvendes til forebyggelse af kræft og til helbredende behandling af kræft og præancancere såsom DNA – mangelfuld reparationsmangel (MMR) sporadiske tumorer og HNPCC associerede tumorer. Ideen er at bruge immunterapi med kombinatoriske blandinger af tumorspecifikke frameshift-mutationsafledte peptider for at fremkalde et cytotoksisk T-cellerespons specifikt rettet mod tumorceller.