Genterapi
Efter mange års vellykkede undersøgelser af dyr, der er ramt af RP, er en spændende ny udvikling inden for RP-forskning resultatet af tre uafhængige kliniske mennesker forsøg med genterapi for LCA forårsaget af RPE65-genmutationer. Deltagerne i disse forsøg er blevet behandlet med en eller flere injektioner under nethinden af specielt konstruerede virale partikler indeholdende normale kopier af RPE65-genet til levering til de syge celler hos de berørte patienter. Alle tre af disse milepælstudier, der anvender forskellige måder til vurdering af visuel funktion, har vist forbedret syn hos stort set alle patienter. Disse meget opmuntrende undersøgelser åbner muligheden for, at korrektion af den underliggende genetiske defekt inde i nethinden via genterapi kan bruges til at behandle de fleste, hvis ikke alle, former for RP og relaterede lidelser. Imidlertid kræves yderligere undersøgelser for at verificere denne mulighed og for at identificere det passende “terapeutiske vindue”, inden for hvilket effektiviteten af genterapi kan opnås og maksimeres. Derudover er der bevis for, at trods forbedringer, som patienter oplever efter at have modtaget genterapibehandlinger, sygdomsprogressionen i de behandlede områder kan stadig forekomme over tid. Yderligere forfining af genterapi-tilgange, herunder forøgelse af niveauet af genekspression i målcellerne, er således fortsat i gang. genterapi i en naturligt forekommende hundemodel af X-bundet RP bundet til mutationer i RPGR-genet har lagt grunden til human genterapiforsøg også af denne form for RP, og denne britiske undersøgelse rekrutterer i øjeblikket deltagere (ClinicalTrials.gov identifikator: NCT03116113 Andre humane, fase I / II genterapiforsøg er i øjeblikket i gang i hele verden for choroideræmi. I USA er der flere steder (ClinicalT rials.gov-identifikatorer: NCT02341807 og NCT02553135), i Tyskland (ClinicalTrials.gov-id: NCT02553135) og i Storbritannien (ClinicalTrials.gov-id: NCT01461213). Yderligere genterapiforsøg er i øjeblikket igangværende eller ABCA4-bundet recessiv Stargardt makulær dystrofi (ClinicalTrials.gov identifikator: NCT01367444), X-bundet retinoschisis (ClinicalTrials.gov identifikator: NCT02317887) og for Usher syndrom type IB knyttet til mutationer i MYO7A genet ( ClinicalTrials.gov-id: NCT01505062). Flere sådanne forsøg med andre forhold forventes i de næste par år.
Genterapi er kun mulig hos patienter, hvis genetiske årsag til sygdommen er blevet opdaget; derudover er genterapi for andre typer RP end recessiv som LCA endnu ikke prøvet hos mennesker. I øjeblikket er denne behandling ikke mulig for alle RP-patienter, og for nogle kan det kun blive muligt om ganske få år fra nu. Derfor er andre behandlingsstrategier vigtige at bruge og forfølge.
Behandlingsstrategier, der kan bruges som et alternativ til eller derudover til genterapi, kan være genspecifikke eller genuafhængige.
Genspecifikke terapier
Som med genterapi, for at drage fordel af disse behandlinger, skal patienterne kende den specifikke genetiske årsag til deres individuelle sygdom. Molekylær genetisk diagnostisk test er nu tilgængelig for de fleste, hvis ikke alle gener. Derfor, når det er muligt, anbefales testning under vejledning af en erfaren oftalmisk genetiker stærkt til alle patienter, da dette ikke kun kan give langt større diagnostisk nøjagtighed, men også åbne døren til en række nye og kommende behandlingsmuligheder.
Bortset fra selve genterapi er behandlinger, der falder inden for denne kategori, rettet mod genetisk definerede patientgrupper, der er mere tilbøjelige til at reagere på en bestemt behandling afhængigt af visse genetiske egenskaber. Eksempler på dette inkluderer:
a) Patienter, der deler en bestemt type mutation: for eksempel kan nonsensmutationer, der fører til trunkering af det protein, der produceres af det pågældende gen, i teorien overvindes af visse lægemidler. Denne type medicin undersøges i øjeblikket i en lungesygdom kendt som cystisk fibrose. Retinale forstyrrelser, hvor nonsensmutationer er særlig almindelige, inkluderer choroideræmi og i mindre grad visse former for X-bundet RP, men nonsensmutationer er rapporteret for næsten alle former for RP og relaterede lidelser. Derfor, hvis sådanne behandlinger skulle bevises sikre og effektive, er der en mulighed for, at patienter med enhver form for RP kan drage fordel af sådanne lægemidler, hvis deres sygdom er forårsaget af denne kategori af mutationer.
b) Patienter med mutationer i forskellige gener, men som resulterer i den samme nettomolekylære effekt: F.eks. kunne mutationer, der resulterer i samlet forkert foldning af det kodede protein, delvist overvindes af molekyler, der udøver en chaperoneffekt. Et sådant lægemiddel af denne type kan være valproinsyre (VPA), et lægemiddel, der længe er kendt som en effektiv medicin til krampeanfald.En undersøgelse af forkert foldede molekyler af rhodopsin, som er en almindelig årsag til dominerende RP, viste, at VPA er i stand til at forbedre foldningen af muterede molekyler, der er ansvarlige for dominerende RP. Dette antyder, at patienter med genetiske mutationer, der påvirker foldningen af det kodede protein, kan have gavn af VPA, og da forkert foldning er et almindeligt problem i dominerende RP og anekdotisk, åben bevis antyder, at VPA muligvis kan forbedre synsfeltstørrelsen i dominerende RP , et fase II-forsøg med VPA på patienter med dominerende RP (ClinicalTrials.gov-id: NCT01233609) er afsluttet, og undersøgelsesresultaterne afventer. Den nøjagtige VPA-dosis, der kan være effektiv i RP, hvis nogen, er for tiden ikke kendt, og VPA kan have alvorlige bivirkninger, især hos gravide kvinder. Derfor advares RP-patienter stærkt om at afvente resultatet af dette dobbeltmaskerede, randomiserede, placebokontrollerede multicenterforsøg, inden de anmoder om VPA-recept på enhver dosering fra læger.
c) Patienter, der deler mutationer i samme gen, der fører til samme, sygdomsfremkaldende nedstrømsdefekt: F.eks. kunne sygdomme, hvor visse karotenoidmolekyler, der er uundværlige for syn, ikke kan genbruges på grund af en defekt i det enzym, der er nødvendigt for at fuldføre genbrugsprocessen, kunne overvindes ved at behandle patienter med en syntetisk version af det nødvendige carotenoid, der omgår den enzymatiske defekt. Et sådant eksempel er (et igangværende forsøg med) et syntetisk derivat af vitamin A, kaldet forbindelse QLT091001. Enzymet, der produceres af LRAT-genet, er nødvendigt til genbrug af specielt formede A-vitaminmolekyler, som stænger i nethinden har brug for nattesyn. Når denne genbrugsproces forstyrres på grund af mutationer i LRAT-genet, oplever patienter nattesynproblemer og udvikler en form for recessiv RP. Oral administration af QLT091001 på eksperimentel, åben label til patienter med RP som følge af LRAT-mutationer er rapporteret at forbedre deres synsfelt signifikant. Af denne grund er to forsøg med QLT091001 i øjeblikket afsluttet (ClinicalTrials.gov-identifikatorer: NCT01014052 og NCT01521793) med resultater anført som afventende.
Genuafhængige terapier
Disse tilgange har til formål at give fordele for retinal sundhed over hele linjen. uanset den genetiske årsag. Ernæringsmæssige behandlinger som A-vitamin palmitat og lutein illustreret tidligere falder i denne kategori. Andre sådanne eksempler inkluderer:
Ciliær neurotrofisk faktor (CNTF). En sådan behandling, der for tiden undersøges i kliniske forsøg med RP, er en vækstfaktor, kendt som ciliær neurotrofisk faktor, eller CNTF, leveret til nethinden via små porøse kapsler, hvor levende celler konstrueret til at producere en bestemt mængde CNTF er fanget og holdes på plads af specielt stillads. Kapselens specielt designede porøse natur tillader næringsstoffer at trænge ind, samtidig med at CNTF tillader at forlade kapslen for langsom frigivelse inde i glaslegemet i øjenkuglen og diffusion til nethinden. Et fase I-sikkerhedsforsøg, der ikke kun viste fremragende sikkerhed, men også foreslog mulige forbedringer i visse aspekter af visuel funktion i nogle af de behandlede øjne, er gennemført med succes.
CNTF fase II / III kliniske forsøg med denne specielle proprietære enhed på et dusin forskellige steder i USA er for nylig afsluttet. To forsøg med RP er for nylig afsluttet: CNTF3-studiet med det formål at vurdere effekten af de CNTF-frigivende implantater på synsstyrken i avanceret RP et år efter, at implantaterne var placeret i øjet; CNTF4-studiet var et 2-årigt forsøg med det formål at vurdere implantaternes effektivitet på synsfølsomhed over det centrale synsfelt hos patienter med tidligere stadier af RP. Derudover blev der udført et CNTF2-forsøg på patienter med den tørre form for aldersrelateret makuladegeneration (tør AMD eller “geografisk atrofi”). Disse fase II / III-forsøg bekræftede sikkerheden ved de implanterede enheder, men nåede ikke deres terapeutiske mål , hvor behandling med CNTF-frigivende implantater ikke kan betragtes som en passende behandling for RP eller tør AMD på dette tidspunkt. Imidlertid viste nogle opmuntrende subanalyser efter forsøg, at implantaterne havde en vis effekt. Retinal tykkelse var konsekvent højere i behandlede øjne end de andre øjne, der ikke modtog implantaterne på tværs af alle tre forsøg. Også undersøgelser af makulære kegler ved hjælp af en ny billedbehandlingsteknik baseret på princippet om “adaptiv optik” antydede, at makulære kegler muligvis var blevet bevaret bedre i øjne, der modtog implantaterne end de andre øjne. Ingen af disse var primære resultatmål for CNTF-forsøgene, hvorved disse grunde var utilstrækkelige til at betragte implantaterne effektive som FDA-standarder. Langsigtet opfølgning af behandlede patienter er stadig i gang for at afgøre, om en gunstig effekt af implantaterne kan påvises på senere tidspunkter.Om CNTF vil blive genovervejet til efterforskning i RP, AMD og relaterede sygdomme i fremtiden, vides ikke i øjeblikket. CNTF-forsøgene viste imidlertid, at enheden er sikker og derfor kunne bruges sammen med forskellige behandlinger i fremtiden, og foreslog, at inkludering af billeddannelsesresultater i fremtidige forsøg muligvis kunne fange respons på behandlingen bedre end globale funktionelle resultater . Det er stadig noget usikkert, hvordan man bedst kan relatere billeddannelsesresultater til standard og bredt accepterede synsfunktionsresultater såsom synsstyrke og synsfelter.
Brimonidintartrat. En nyere afsluttet undersøgelse er den af et mikroimplantat, kaldet posterior segment drug delivery system, der injiceres inde i det vitreal kammer i øjenkuglen, og som er designet til over tid at frigive en medicin, kaldet brimonidintartrat (ClinicalTrials.gov identifikator : NCT00661479). Tre forskellige doser af denne medicin blev testet i det ene øje af patienter med RP (på et enkelt undersøgelsessted i USA og på tre steder i Europa). Denne medicin har eksisteret på markedet som et øjendråbe for at sænke øjetrykket hos patienter med glaukom i mange år. Flere beviser tyder på, at brimonidintartrat har neurobeskyttende potentiale på synsnerven. Yderligere in vitro-undersøgelser demonstrerede det stærke neurobeskyttende potentiale for dette specifikke lægemiddel på degenererende stang- og kegleceller i nethinden. Disse fund blev føjet til andre undersøgelser af relaterede forbindelser, som også havde vist et signifikant retinal neurobeskyttende potentiale. På trods af det betydelige potentiale, der vises af brimonidintartrat, begrænsede vanskelighederne med at aflevere en passende dosis til nethinden ved anvendelse af enkle øjendråber kombineret med en relativt høj frekvens af intolerance over for lokal administration anvendeligheden af denne potentielle behandling. Den nye leveringsstrategi, der er udviklet af det sponsorerende selskab til dette forsøg, åbner døren til en revurdering af denne behandlingsstrategi og dens mulige anvendelse til at give neurobeskyttelse til degenererende nethinden hos RP-patienter. Resultaterne af dette fase I / II-forsøg blev for nylig offentliggjort og viste beskedne ændringer i syn og kontrastfølsomhed i de implanterede øjne. Implantation var forbundet med betydelig risiko, 2 af de 21 deltagere oplevede alvorlige bivirkninger såsom synkope og myelitis.
Antioxidanter. Oxidativ skade har vist sig at være en væsentlig bidragyder til keglecelledød i dyremodeller af RP. Det er vist, at fremme af kegleoverlevelse er mulig hos mus behandlet med et derivat af N-acetylcystein (NAC), en effektiv antioxidant med en fremragende sikkerhedsprofil og anvendt i årtier i Europa til behandling af andre, ikke-relaterede tilstande. Et klinisk fase 1-forsøg tester for tiden effekten af oral NAC i RP (ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT03063021).
Rekombinant human nervevækstfaktor (hNGF). Der er et igangværende randomiseret fase II klinisk forsøg (ClinicalTrials.gov identifikator: NCT02609165), der undersøger det terapeutiske potentiale for rekombinant human nervevækstfaktor øjendråber ved behandling af RP. Rekombinant hNGF har vist sig at fremme fotoreceptoroverlevelse i musemodeller af RP. Derudover fandt en pilotundersøgelse, der testede rekombinant murin NGF-øjendråber, hos 8 patienter med avanceret RP ingen alvorlige bivirkninger eller tab af visuel funktion. Et mindretal af disse patienter viste en tendens i retning af forbedring af synsfunktionen ved synsfelt og elektroretinografisk test.
Vævetransplantation. En fase II-undersøgelse af føtal retinal vævstransplantation i øjnene hos patienter med fremskreden RP er afsluttet (ClinicalTrials.gov-id: NCT00345917). Interimsresultater efter et års opfølgning hos et af de deltagende forsøgspersoner er rapporteret, hvilket tyder på, at der ikke afstødes det transplanterede væv og progressiv og vedvarende forbedring af synsstyrken fra 20/800 ved baseline til 20/160 på et år. Tilmelding til denne undersøgelse, der havde til formål at rekruttere 10 forsøgspersoner, er afsluttet, og resultaterne er ikke blevet sendt.
Human retinal stamceller. Der er i øjeblikket et igangværende klinisk forsøg, der tester sikkerheden ved injektion af humane retinale stamceller i retinitis pigmentosa (ClinicalTrials.gov-id: NCT02320812). Tidlige resultater har været lovende, og undersøgelsen vil gå videre til fase II. Resultater forventes inden for de næste par år. Som en advarsel er der tegn på alvorligt synstab inklusive fuldstændig blindhed efter okulær injektion af autologe fedtafledte “stamceller” fra en ureguleret klinik i USA. Der var ingen kliniske forsøg, der understøttede disse behandlinger, og det er af største betydning at vente på resultaterne af kliniske forsøg, der tester sikkerheden og effekten af disse nye behandlinger, inden de gennemgår behandling.
Transcorneal elektrisk stimulering (TES).Okulær elektrisk stimulation er blevet forsøgt for en række oftalmiske tilstande, der spænder fra glaukom til amblyopi, medens nyere interesse har været fokuseret på traumatisk eller nonarteritisk optisk neuropati eller langvarig retinal arterie okklusion. En nylig 1-årig prospektiv randomiseret og delvist blindet undersøgelse blev udført på 24 RP-patienter. TES blev anvendt i 30 minutter om ugen i 6 uger i behandlingsgrupperne. Undersøgelsen viste, at TES var sikkert at bruge i RP. Resultaterne pegede på en positiv tendens. Der blev fundet statistisk signifikante forbedringer i tab af synsfelt og ERG-respons blandt gruppen behandlet med den højeste amplitude af stimulering. I mangel af afgørende beviser til fordel for effektiviteten af denne behandlingsmetode forbliver denne metode imidlertid eksperimentel og kan endnu ikke anbefales som påvist effekt.
Akupunktur. Der findes anekdotiske rapporter om, at akupunktur kan være til gavn for RP. Til dato er der imidlertid ingen peer-reviewed publikationer, der understøtter de påståede fordele ved denne behandlingsmetode, og selvom det ikke vides at være skadeligt, er disse behandlinger bestemt ikke billige. Således advares patienter med RP og relaterede lidelser fra at deltage i behandlingssessioner med uprøvet effekt, indtil afgørende resultater vil blive offentliggjort i den peer-reviewed litteratur.
Kunstig vision
Disse tilgange er også i det væsentlige gen- uafhængige, men er på dette tidspunkt forbeholdt RP-patienter i slutstadiet, som ikke længere er kvalificerede til andre behandlingsmetoder, og inkluderer for tiden følgende:
Kunstige nethindeimplantater. Patienter med alvorligt synstab for lysopfattelse eller mindre i begge øjne er berettigede til at modtage denne type tilgang. Kunstige nethindeimplantater er af to forskellige typer: subretinal (dvs. implanteret under nethinden) og epiretinal (dvs. implanteret på overfladen af nethinden). Ud fra et terapeutisk synspunkt er Argus II epiretinal implantat længst fremme i godkendelsesprocessen, et fase II-klinisk forsøg med titlen “Argus” II Retinal Stimulation System Feasibility Protocol for at teste sikkerheden og effekten ved gendannelse af synsstyrken hos patienter med meget avanceret RP (med en rest af blott lysopfattelse eller mindre i hvert øje) blev for nylig afsluttet. Argus II kunstigt nethindeimplantat blev udviklet af Second Sight i forbindelse med Artificial Retina Project Consortium sponsoreret af Department of Energy. Dette forsøg blev udført kl. flere steder i USA, er tilmelding til dette forsøg i øjeblikket afsluttet (ClinicalTrials.gov-id: NCT00407602). Foreløbige resultater er rapporteret og synes meget opmuntrende. En nylig undersøgelse viste, at 24 af 30 patienter forblev implanteret med fungerende Argus II-systemer 5 år efter implantation Patienter klarede sig betydeligt bedre med Argus II end slået fra for al visuel funktion t estes og funktionelle synsopgaver. En gennemgang af Argus II-implantationsundersøgelser fandt forbedringer i livskvalitet og visuelle resultater sammen med høje implantationsomkostninger blandt dem, der blev behandlet med Argus II. Argus II-enheden er i øjeblikket FDA-godkendt og stort set Medicare dækket af implantation hos patienter med RP. Rehabiliterende tiltag efter modtagelse af dette implantat er nødvendige for at lære godt, hvordan man kan drage fordel af Argus II-implantatet og modne de fulde fordele ved denne enhed.
En subretinal enhed udvikles i Europa af det tyske firma Retina Implant. AG. Elektroderne i dette implantat fungerer stort set på samme måde som Argus II-implantatet, men behandlingen kræver en anden kirurgisk tilgang for at indsætte implantatet under nethinden. En potentiel fordel ved denne fremgangsmåde er, at der ikke kræves noget eksternt briller monteret kamera, og at modtageren af implantatet kan fortsætte med at se på objekter med deres naturlige øjenbevægelser. På grund af denne forskel evalueres denne type implantat også til patienter med makuladegeneration. Forsøg med RP overvejes også i USA, og hvis det viser sig at være sikkert og vellykket, kan denne teknologi repræsentere et vigtigt alternativ til den epiretinal Argus II-tilgang.
Optogenetics. Denne behandlingsmetode er en form for genterapi, der ikke er specifik for genet, der forårsager den primære sygdom, men som bruger genterapi-teknologien (dvs. overførsel af et gen ved hjælp af modificerede virale partikler) til retinalceller. Med optogenetik er de leverede gener dog lysfølsomme gener afledt af alger, der kan forstærke eller give nye lysfølsomme egenskaber til celler i nethinden, der normalt ikke har dem alene, såsom de bipolære celler (BCer, som er cellerne, der forbinder fotoreceptorerne til de næste visuelle stationer, retinale ganglionceller eller RGCer) eller til RGCer, som normalt kun har begrænsede lysfølsomhedsfunktioner.Hvis transficeret med en af disse alger-afledte gener (channelrhsodopsin-2 eller halorhodopsin), kan enten BCer eller RGCer erhverve evnen til at føle lys på et meget højere niveau. Disse lysfølsomme receptorer kan også indbygges i egentlige kunstige nethindeimplantater, og denne mulighed overvejes. I mellemtiden er den basale transfektionsteknologi, leveret ved intravitreal injektion, imidlertid avanceret hurtigt i udviklingspipelinen og er allerede i fase I / II humane kliniske forsøg med avanceret RP (ClinicalTrials.gov-id: NCT02556736). På dette tidspunkt betragtes denne tilgang hovedsageligt som et alternativ til kunstige nethindeimplantater til patienter med avanceret RP med den grundlæggende forskel, at kun algenerne er kunstigt implanteret i nethinden, men ingen fysisk enhed faktisk skal implanteres. Hvis denne tilgang viser sig at være både sikker og effektiv, kan den videre udvikling strække sig til mindre alvorlige stadier af RP og måske også til andre forhold.
Endelig giver Foundation Fighting Blindness et resumé af kliniske forsøg udført for RP og andre sygdomme på deres websted (http://www.fightblindness.org).
Oplysninger om aktuelle kliniske forsøg offentliggøres på Internettet på www.clinicaltrials.gov. Alle undersøgelser, der modtager amerikansk statsstøtte, og nogle støttet af den private industri, er offentliggjort på dette statslige websted.
Kontakt NIH-patienten for at få oplysninger om kliniske forsøg, der udføres på NIH Clinical Center i Bethesda, MD. Rekrutteringskontor:
Tollfree: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-mail:
Nogle aktuelle kliniske forsøg er også sendt på følgende side på NORD-webstedet:
For information om kliniske forsøg sponsoreret af private kilder, kontakt:
For information om kliniske forsøg udført i Europa, kontakt:
Kontakt for yderligere information om retinitis pigmentosa:
Alessandro Iannaccone, MD, MS
professor i oftalmologi
direktør, hertugcenter for retinal degenerationer & Oftalmiske genetiske sygdomme
og Duke Eye Center Visuel funktion Diagnostisk laboratorium
Duke University Medical Center, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
klinik & Diagnostic Lab Coordinator: (919) 684-1857
E-mail: