Bernie Macs indflydelse var fra The Three Stooges og lytter til stand-up komikere Richard Pryor og Redd Foxx. Mac startede som en stand-up komiker i Chicagos Cotton Club. Efter at han vandt Miller Lite Comedy Search i en alder af 32 begyndte hans popularitet som komiker at vokse. En forestilling på HBOs Def Comedy Jam kastede ham i rampelyset; efter at Martin Lawrence ikke var i stand til at berolige en stadig mere fjendtlig skare, gik Mac på scenen og sagde berømt, “Jeg er ikke bange o” jer mothafuckas “og fortalte publikum, at han “kom ikke her uden tåbelighed”. Macs komedie og frygtløshed på scenen cementerede sit ry hos fans og kolleger. Mac åbnede for Dionne Warwick, Redd Foxx og Natalie Cole. Han spillede en lille rolle i 1994s House Party 3 som onkel Vester. Han havde også et kortvarigt talkshow på HBO med titlen Midnight Mac. Senere spillede Mac også i mindre roller, Mac spillede Mr. Johnson, som var en ejerskab af en gitter og spisestue i filmen BAPS, og han fik sin store pause som “Pastor Clever” i Ice Cubes film fra 1995 fredag. denne rolle, blev Mac selektivt valgt til at spille titelrollen, The Wiz i Apollo Revival of The Wiz i 1995. Mac havde sin første hovedrolle som “Dollar Bill”, en fjollet, glat talende klubejer i The Players Club. var i stand til at bryde fra den traditionelle “sorte komedie” -genre, idet han havde roller i 2001-genindspilningen af Ocean “s Eleven og blev den nye Bosley til Charlies Angels-efterfølgeren, Charlies Angels: Full Throttle. I 2003 gav han en imponerende optræden i en birolle som skurken “Gin Slagel, The Store Dick” i Bad Santa. Han medvirkede også i Guess Who?, En komisk genindspilning af filmen Guess Whos Coming to Dinner, og optrådte i 2007-filmen Transformers som bilsælgeren “Bobby Bolivia”. I sine senere år var han vært for reality-tv talent show Last Comic Standing. Han fungerede også som stemmen til Zuba, Alex the Lions lang mistede far i Madagaskar: Escape 2 Africa. Han medvirkede sammen med Samuel L. Jackson i 2008 musikalske komedie Soul Men som “Floyd Henderson”. Disse to film blev udgivet måneder efter hans død. Hans sidste filmrolle var som Jimmy Lunchbox i Disney-filmen Old Dogs fra 2009, der blev udgivet et år efter hans død. Han medvirkede sammen med John Travolta og Robin Williams i den film.
Bernie Mac ved premieren i Transformers i juni 2007
I 2001 gav Fox-netværket Mac sin egen tv-sitcom kaldet The Bernie Mac Show, der skildrer en fiktiv version af sig selv. I showet bliver han pludselig forældremyndighed for sin søsters tre børn, efter at hun kom ind i genoptræning. Det var en succes, dels fordi det gjorde det muligt for Mac at forblive tro mod sine stand-up komedierødder og bryde den fjerde mur for at kommunikere sine tanker. til publikum. Showet indeholdt mange parodier af begivenheder i Bernies virkelige liv. Bernie, der voksede op på Chicagos South Side, var fan af Chicago White Sox og ofte sneg en henvisning til sit yndlingshold i sine episoder, herunder at tiltrække den daværende White Sox-kande Jon Garland for at optræde som gæste-komo. Bernie Macs “fjerde væg” -teknik tillod ham et øjeblik med oprigtig oprigtighed under sitcom 2005-sæsonen, da han sad i sin sædvanlige lænestol og vendte mod publikum inden starten af en episode, påklædt Bernie en White Sox jakke og og lykønskede sin hjemby Chicago White Sox og deres medarbejdere med deres nylige verdensmesterskab.
Showet blev ikke fornyet efter sæsonen 2005-2006. Seriens finale blev sendt den 14. april 2006. Imidlertid efterlod finalen en konklusion for serien og ingen ende på historien om Bernie og Wanda, der forsøgte at adoptere en baby, der var blevet forladt et par episoder tidligere. Blandt andre priser vandt showet en Emmy for “Outstanding Writing”, Peabody Award for excell tv-udsendelser og Humanitas-prisen for tv-skrivning, der fremmer menneskelig værdighed. Hans karakter på The Bernie Mac Show blev rangeret som nr. 47 på TV Guides liste over de “50 største tv-dads nogensinde”.
I 2004 medvirkede Bernie Mac som en pensioneret baseballspiller i filmen Mr. 3000. I 2003 National League Championship Series sang Mac “Take Me Out to the Ball Game” på Wrigley Field med Chicago Cubs, der førte Florida Marlins i serie 3 spil til 2 og i Game 6 med en 2–0 score. på det tidspunkt (det ville snart være 3-0 i bunden af 7.). I stedet for at sige “rod, rod, rod til Cubbies” sagde Mac, “rod, rod, rod til champs !, champs!” Cubs tabte spillet efter Steve Bartman-hændelsen og serien, hvor nogle fans hævdede, at Mac hjalp med at jinx Cubs. Mac indrømmede senere, at han havde hadet North Sides Cubs hele sit liv, idet han var en hård fan af syd Side “s White Sox, og blev set under White Sox” 2005 World Series sejr på US Cellular Field.Mac var nummer 72 på Comedy Centers liste over de 100 største standups nogensinde. Den 19. marts 2007 fortalte Mac David Letterman på CBS Late Show, at han ville trække sig tilbage fra sin 30-årige karriere, efter at han var færdig med at skyde komedien. film, The Whole Truth, Nothing but the Truth, So Help Me Mac. “Jeg vil stadig gøre min produktion, mine film, men jeg vil nyde mit liv lidt”, sagde Mac til Letterman. “Jeg savnede mange ting, ved du. Jeg var gadeudøver i to år. Jeg gik ind i klubber i 1977 og var på vej 47 uger ud af året.”