Antiviralt lægemiddel

Antiviralt målretning Rediger

Den generelle idé bag moderne antiviralt lægemiddeldesign er at identificere virale proteiner eller dele af proteiner, der kan deaktiveres. Disse “mål” burde generelt være så ulige som proteiner eller dele af proteiner hos mennesker som muligt for at reducere sandsynligheden for bivirkninger. Målene skal også være almindelige på tværs af mange stammer af en virus eller endda blandt forskellige virusarter i samme familie, så et enkelt lægemiddel vil have bred effektivitet. For eksempel kan en forsker målrette mod et kritisk enzym, der er syntetiseret af virussen, men ikke af patienten, der er almindeligt på tværs af stammer, og se hvad der kan gøres for at forstyrre dets funktion.

Når mål er identificeret kan kandidatlægemidler vælges, enten fra lægemidler, der allerede vides at have passende virkninger eller ved faktisk at designe kandidaten på molekylært niveau med et computerstøttet designprogram.

Målproteinerne kan fremstilles i laboratoriet til testning med kandidatbehandlinger ved at indsætte genet, der syntetiserer målproteinet i bakterier eller andre slags celler. Cellerne dyrkes derefter til masseproduktion af proteinet, som derefter kan eksponeres for forskellige behandlingskandidater og evalueres med “hurtig screening” -teknologier.

Approaches by Virus life cycle stageEdit

Virus består af et genom og nogle gange et par enzymer, der er lagret i en kapsel lavet af protein (kaldet et kapsid) og undertiden dækket med et lipidlag (undertiden kaldet en “kuvert”). Virus kan ikke reproducere alene og i stedet forplante sig ved at underkaste en værtscelle til at producere kopier af sig selv og dermed producere den næste generation.

Forskere, der arbejder på sådanne “rationelle lægemiddeldesign” -strategier til udvikling af antivirale stoffer, har forsøgt at angribe vira på hvert trin i deres livscyklus. Nogle svampearter har vist sig at indeholde flere antivirale kemikalier med lignende synergistiske virkninger. Forbindelser isoleret fra frugtlegemer og filtrater af forskellige svampe har bredspektret antivirale aktiviteter, men vellykket produktion og tilgængelighed af sådanne forbindelser som antiviral frontlinje er langt væk . Virale livscyklusser varierer i deres nøjagtige detaljer afhængigt af virustypen, men de deler alle et generelt mønster:

1. Tilknytning til en værtscelle.
2. Frigivelse af virale gener og muligvis enzymer i værtscellen.
3. Replikering af virale komponenter ved hjælp af værtscellemaskineri.
4. Samling af virale komponenter i komplette virale partikler.
5. Frigivelse af virale partikler til infektion af nye værtsceller.

Før celleindgang Rediger

En antiviral strategi er at interferere med en viruss evne til at infiltrere en målcelle. Virussen skal gennemgå en sekvens af trin for at gøre dette, begyndende med binding til et specifikt “receptor” -molekyle på overfladen af værtscellen og slutter med, at virussen “fjerner belægningen” inde i cellen og frigiver dens indhold. Virus, der har en lipidkappe, skal også smelte deres kuvert med målcellen eller med en vesikel, der transporterer dem ind i cellen, før de kan frakke.

Dette trin i viral replikation kan hæmmes på to måder:

1. Brug af midler, der efterligner det virusassocierede protein (VAP) og binder til de cellulære receptorer. Dette kan omfatte VAP anti-idiotypiske antistoffer, naturlige ligander af receptoren og anti-receptor antistoffer.
2. Brug af midler, der efterligner den cellulære receptor og binder til VAP. Dette inkluderer anti-VAP-antistoffer, receptor-anti-idiotypiske antistoffer, fremmede receptorer og syntetiske receptor-efterlignere.

Denne strategi for at designe lægemidler kan være meget dyr, og da processen med at generere anti-idiotypisk antistoffer er delvist forsøg og fejl, det kan være en relativt langsom proces, indtil der produceres et passende molekyle.

Entry inhibitorEdit

En meget tidlig fase af virusinfektion er viral indgang, når virus binder sig til og kommer ind i værtscellen. Et antal “indgangshæmmende” eller “indgangs-blokerende” lægemidler udvikles for at bekæmpe hiv. HIV retter sig mest mod immunsystemets hvide blodlegemer kendt som “hjælper T-celler” og identificerer disse målceller gennem T-celleoverfladereceptorer betegnet “CD4” og “CCR5”. Forsøg på at interferere med bindingen af HIV med CD4-receptoren har undladt at forhindre HIV i at inficere hjælper-T-celler, men forskningen fortsætter med at forsøge at blande sig med bindingen af HIV til CCR5-receptoren i håb om, at den vil være mere effektiv.

HIV inficerer en celle gennem fusion med cellemembranen, som kræver to forskellige cellulære molekylære deltagere, CD4 og en kemokinreceptor (varierer afhængigt af celletype). Tilgange til at blokere denne virus / cellefusion har vist noget løfte om at forhindre indtrængning af virussen i en celle.Mindst en af disse indgangshæmmere – et biomimetisk peptid kaldet Enfuvirtide eller mærket Fuzeon – har modtaget FDA-godkendelse og har været i brug i nogen tid. Potentielt er en af fordelene ved brugen af et effektivt indgangsblokerende eller indgangshæmmende middel, at det potentielt ikke kun kan forhindre spredning af virussen inden for et inficeret individ, men også spredning fra et inficeret til et uinficeret individ. / p>

En mulig fordel ved den terapeutiske tilgang til blokering af viral indgang (i modsætning til den nuværende dominerende tilgang af viral enzyminhibering) er, at det kan vise sig at være vanskeligere for virussen at udvikle resistens over for denne terapi end for virussen at mutere eller udvikle dets enzymatiske protokoller.

Uncoating inhibitorEdit

Inhibitors of uncoating er også blevet undersøgt.

Amantadine og rimantadin er blevet introduceret til bekæmpelse af influenza. Disse agenter virker på penetration og uncoating.

Pleconaril virker mod rhinovirus, der forårsager forkølelse, ved at blokere en lomme på overfladen af virussen, der styrer uncoating-processen. Denne lomme er ens i de fleste stammer af rhinovirus og enterovirus, som kan forårsage diarré, meningitis, konjunktivitis og encephalitis.

Nogle forskere hævder, at en vaccine mod rhinovirus, den dominerende årsag til forkølelse Vacciner, der kombinerer snesevis af sorter af rhinovirus på én gang, er effektive til at stimulere antivirale antistoffer hos mus og aber, har forskere rapporteret i Nature Communications i 2016.

Rhinovirus er den mest almindelige årsag til den almindelige kold; andre vira såsom respiratorisk syncytialvirus, parainfluenzavirus og adenovirus kan også forårsage dem. Rhinovirus forværrer også astmaanfald. Selvom rhinovirus findes i mange varianter, driver de ikke i samme grad som influenzavirus. En blanding af 50 inaktiverede rhinovirustyper skal være i stand til at stimulere neutraliserende antistoffer mod dem i nogen grad.

Under virussyntese Rediger

En anden tilgang er at målrette mod de processer, der syntetiserer virus komponenter efter at en virus invaderer en celle.

Omvendt transkriptionEdit

En måde at gøre dette på er at udvikle nukleotid- eller nukleosidanaloger, der ligner byggestenene til RNA eller DNA, men deaktiverer enzymer, der syntetiserer RNA eller DNA, når analogen er inkorporeret. Denne tilgang er mere almindeligt forbundet med inhibering af omvendt transkriptase (RNA til DNA) end med “normal” transkriptase (DNA til RNA).

Den første vellykkede antivirale, aciclovir, er en nukleosidanalog og er effektiv mod herpesvirusinfektioner. Det første antivirale lægemiddel, der er godkendt til behandling af HIV, zidovudin (AZT), er også en nukleosidanalog.

En forbedret viden om virkningen af revers transkriptase har ført til bedre nukleosidanaloger til behandling af HIV-infektioner. Et af disse lægemidler, lamivudin, er godkendt til behandling af hepatitis B, der bruger revers transkriptase som en del af replikationsprocessen. Forskere er gået videre og udviklet hæmmere, der ikke ligner nukleosider, men som stadig kan blokere revers transkriptase.

Et andet mål, der overvejes for HIV-antivirale stoffer, inkluderer RNase H – som er en komponent i revers transkriptase, der opdeler den syntetiserede DNA fra det originale virale RNA.

IntegraseEdit

Et andet mål er integrase, som integrerer det syntetiserede DNA i værtscellegenomet.

TranscriptionEdit

Når et virusgenom er operationelt i en værtscelle, genererer det derefter messenger RNA (mRNA) -molekyler, der styrer syntesen af virale proteiner. Produktion af mRNA initieres af proteiner kendt som transkriptionsfaktorer. Adskillige antivirale lægemidler er nu designet til at blokere binding af transkriptionsfaktorer til viralt DNA.

Translation / antisenseEdit

Genomics har ikke kun hjulpet med at finde mål for mange antivirale stoffer, det har givet grundlaget for en helt ny type medicin baseret på “antisense” -molekyler. Disse er segmenter af DNA eller RNA, der er designet som komplementært molekyle til kritiske sektioner af virale genomer, og binding af disse antisense-segmenter til disse målsektioner blokerer driften af disse genomer. Et phosphorothioat-antisense-lægemiddel med navnet fomivirsen er blevet introduceret, der anvendes til behandling af opportunistiske øjeninfektioner hos AIDS-patienter forårsaget af cytomegalovirus, og andre antisense-antivirale stoffer er under udvikling. En antisense strukturel type, der har vist sig særlig værdifuld i forskning, er morpholino antisense.

Morpholino oligos er blevet brugt til eksperimentelt at undertrykke mange virale typer:

• caliciviruses
• flaviviruses (inklusive WNV)
• dengue
• HCV
• coronavirus

Translation / ribozymesEdit

Endnu en antiviral teknik inspireret af genomik er et sæt lægemiddelbaseret på ribozymer, som er enzymer, der skærer viralt RNA eller DNA fra hinanden på udvalgte steder. I deres naturlige forløb anvendes ribozymer som en del af den virale fremstillingssekvens, men disse syntetiske ribozymer er designet til at skære RNA og DNA på steder, der vil deaktivere dem.

Et ribozym antiviralt middel til at håndtere hepatitis C har blevet foreslået, og ribozymantiviraler udvikles til at håndtere HIV. En interessant variation af denne idé er brugen af genetisk modificerede celler, der kan producere skræddersyede ribozymer. Dette er en del af en bredere indsats for at skabe genetisk modificerede celler, der kan injiceres i en vært for at angribe patogener ved at generere specialiserede proteiner, der blokerer viral replikation i forskellige faser af den virale livscyklus.

Proteinbehandling og målretning Rediger

Interferens med posttranslationsmodifikationer eller med målretning af virale proteiner i cellen er også mulig.

Proteasehæmmere Rediger

Nogle vira inkluderer et enzym kendt som en protease der skærer virale proteinkæder fra hinanden, så de kan samles i deres endelige konfiguration. HIV inkluderer en protease, og der er derfor udført betydelig forskning for at finde “proteasehæmmere” til at angribe HIV i den fase af dets livscyklus. Proteasehæmmere blev tilgængelige i 1990erne og har vist sig at være effektive, selvom de kan have usædvanlige bivirkninger, f.eks. Forårsage fedt til at opbygges på usædvanlige steder. Forbedrede proteasehæmmere er nu under udvikling.

Proteasehæmmere er også set i naturen. En proteasehæmmer blev isoleret fra Shiitake-svampen (Lentinus edodes). Tilstedeværelsen af dette kan forklare Shiitake-svampens bemærkede antivirale aktivitet in vitro.

Lang dsRNA-helix targetingEdit

De fleste vira producerer lange dsRNA-helixer under transkription og replikering. I modsætning hertil er ikke-inficeret pattedyrsceller producerer generelt dsRNA-helixer på færre end 24 basepar under transkription. DRACO (dobbeltstrenget RNA-aktiveret caspase-oligomerizer) er en gruppe eksperimentelle antivirale lægemidler, der oprindeligt blev udviklet ved Massachusetts Institute of Technology. I cellekultur rapporteredes, at DRACO havde bredspektret virkning mod mange infektiøse vira, herunder dengue flavivirus, Amapari og Tacaribe arenavirus, Guama bunyavirus, H1N1 influenza og rhinovirus, og blev desuden fundet effektiv mod influenza in vivo hos fravænende mus. Det blev rapporteret at inducere hurtig apoptose selektivt i virus- inficerede pattedyrceller, mens uinficerede celler efterlades uskadede. DRACO påvirker celledød via et af de sidste trin i apoptosen pathway, hvor komplekser indeholdende intracellulær apoptose-signalmolekyler samtidigt binder flere procaspaser. Procaspaserne aktiveres via spaltning, aktiverer yderligere caspaser i kaskaden og spalter en række cellulære proteiner og dræber derved cellen.

AssemblyEdit

Rifampicin virker i samlingsfasen.

Release phaseEdit

Den sidste fase i en viruss livscyklus er frigivelsen af afsluttede vira fra værtscellen, og dette trin er også blevet målrettet af antivirale lægemiddeludviklere. To lægemidler med navnet zanamivir (Relenza) og oseltamivir (Tamiflu), der for nylig er blevet introduceret til behandling af influenza, forhindrer frigivelse af virale partikler ved at blokere et molekyle med navnet neuraminidase, der findes på overfladen af influenzavirus og synes også at være konstant over en bred vifte af influenza-stammer.

ImmunsystemstimuleringEdit

I stedet for direkte at angribe vira indebærer en anden kategori af taktik til bekæmpelse af vira opmuntrende kroppens immunsystem for at angribe dem. Nogle antivirale stoffer af denne art fokuserer ikke på et specifikt patogen, men stimulerer i stedet immunforsvaret til at angribe en række patogener.

En af de mest kendte af dette klasse af lægemidler er interferoner, som inhiberer virussyntese i inficerede celler. En form for humant interferon med navnet “interferon alfa” er veletableret som en del af standardbehandlingen for hepatitis B og C, og andre interferoner undersøges også som behandling for forskellige sygdomme.

En mere specifik tilgang er at syntetisere antistoffer, proteinmolekyler, der kan binde til et patogen og markere det for angreb fra andre elementer i immunsystemet. Når forskere først har identificeret et bestemt mål på patogenet, kan de syntetisere mængder af identiske “monoklonale” antistoffer for at forbinde dette mål.Et monoklonalt lægemiddel sælges nu for at hjælpe med at bekæmpe respiratorisk syncytialvirus hos babyer, og antistoffer oprenset fra inficerede individer bruges også som en behandling for hepatitis B.