Mange af de karakteristiske træk ved Angelman syndrom skyldes tab af funktion af et gen kaldet UBE3A. Folk arver normalt en kopi af UBE3A-genet fra hver forælder. Begge kopier af dette gen er tændt (aktiv) i mange af kroppens væv. I visse områder af hjernen er kun den kopi, der er arvet fra en persons mor (moderens kopi), dog aktiv. Denne forældrespecifikke genaktivering er forårsaget af et fænomen kaldet genomisk imprinting. Hvis moderens kopi af UBE3A-genet går tabt på grund af en kromosomændring eller en genmutation, vil en person ikke have nogen aktive kopier af genet i nogle dele af hjernen.
Flere forskellige genetiske mekanismer 
kan inaktivere eller slette moderens kopi af UBE3A-genet. De fleste tilfælde af Angelmans syndrom (ca. 70 procent) opstår, når et segment af det maternelle kromosom 15, der indeholder dette gen, slettes . I andre tilfælde (ca. 11 procent) er Angelmans syndrom forårsaget af en mutation i moderens kopi af UBE3A-genet.
I en lille procentdel af tilfældene opstår Angelmans syndrom, når en person arver to kopier af kromosom 15 fra hans eller hendes far (faderlige kopier) i stedet for en kopi fra hver forælder. Dette fænomen kaldes faderlig uniparental disomy . Sjældent kan Angelmans syndrom også være forårsaget af en kromosomal omlejring kaldet en translokation eller af en mutation eller anden defekt i området af DNA, der styrer aktivering af UBE3A-genet. Disse genetiske ændringer kan unormalt slukke (inaktivere) UBE3A eller andre gener på moderens kopi af kromosom 15.
Årsagerne til Angelman syndrom er ukendte hos 10 til 15 procent af de berørte individer. Ændringer, der involverer andre gener eller kromosomer, kan være ansvarlige for lidelsen i disse tilfælde.
Hos nogle mennesker, der har Angelman-syndrom, er tabet af et gen kaldet OCA2 forbundet med lyst hår og lys hud . OCA2-genet er placeret på det segment af kromosom 15, der ofte slettes hos mennesker med denne lidelse. Imidlertid forårsager tab af OCA2-genet ikke de andre tegn og symptomer på Angelman syndrom. Proteinet produceret fra dette gen hjælper med at bestemme farvning (pigmentering) af hud, hår og øjne.