Bylo zjištěno, že několik genetických změn zvyšuje riziko SJS / TEN v reakci na spouštěcí faktory, jako je léky. Většina z těchto změn se vyskytuje v genech, které se podílejí na normální funkci imunitního systému.
Genetické variace nejsilněji spojené s SJS / TEN se vyskytují v genu HLA-B. Tento gen je součástí rodiny genů nazývaných komplex lidského leukocytového antigenu (HLA) 
. Komplex HLA pomáhá imunitnímu systému rozlišovat vlastní proteiny těla od proteinů vytvořených cizími útočníky (jako jsou viry a bakterie). Gen HLA-B má mnoho různých normálních variací, což umožňuje imunitnímu systému každého člověka reagovat na široká škála cizích proteinů. Určité variace v tomto genu se vyskytují mnohem častěji u lidí se SJS / TEN než u lidí bez onemocnění.
Studie naznačují, že variace genu HLA-B spojené s SJS / TEN způsobují abnormální reakci imunitního systému. na určité léky. V procesu, který není dobře znám, droga způsobuje, že imunitní buňky nazývané cytotoxické T buňky a buňky NK (natural killer) uvolňují látku zvanou granulysin, která ničí buňky v kůži a sliznice. Smrt těchto buněk způsobuje puchýře a olupování, které jsou charakteristické pro SJS / TEN.
Varianty v několika dalších genech HLA a jiných než HLA byly také studovány jako potenciální rizikové faktory pro SJS / TEN. Většina lidí s genetickými variacemi, které zvyšují riziko SJS / TEN, však nikdy tuto chorobu nevyvine, i když jsou vystaveni lékům, které ji mohou vyvolat. Vědci se domnívají, že další genetické a negenetické faktory, z nichž mnohé nejsou známy, pravděpodobně hrají roli v tom, zda u konkrétního jedince dojde k rozvoji SJS / TEN.
Mezi léky nejčastěji spojené se SJS / TEN patří několik léků, které jsou používané k léčbě záchvatů (zejména karbamazepinu, lamotriginu a fenytoinu); alopurinol, který se používá k léčbě ledvinových kamenů a formy artritidy zvané dna; třída antibiotických léků zvaných sulfonamidy; nevirapin, který se používá k léčbě infekce HIV; a typ nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nazývaných oxikamy. SJS / TEN mohou také spustit další faktory. Zejména se tyto kožní reakce vyskytly u lidí s neobvyklou formou pneumonie způsobené infekcí Mycoplasma pneumoniae au lidí s virovými infekcemi, včetně cytomegaloviru. Vědci mají podezření, že kombinace infekcí a léků může u některých jedinců přispět k onemocnění. V mnoha případech není nikdy objeven žádný definitivní spouštěč pro jednotlivce SJS / TEN.