KOMENTÁŘ
Ze všech nežádoucích účinků spojených s lamotriginem (LTG) bezpochyby vyvolává největší obavy vyrážka. Před vydáním ve Spojených státech v roce 1994 byly studie LTG komplikovány závažnými vyrážkami, které se projevovaly jako Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza nebo syndrom závažné hypersenzitivity zahrnující multiorgánovou dysfunkci. Vážné vyrážky vedly k zahrnutí varování před černou krabičkou do informací o předepisování. Výskyt vyrážek spojených s LTG byl původně odhadován na přibližně 0,8% u pediatrických pacientů (ve věku 16 let nebo mladších) a 0,3% u dospělých, pokud byly použity jako doplňková léčba u pacientů s epilepsií. Relativně vysoký výskyt závažné vyrážky byl přičítán vysoké počáteční dávce a rychlé titraci, což vedlo výrobce v roce 1993 k doporučení nižší počáteční dávky a pomalejších titračních plánů. Počáteční dávka LTG byla tedy snížena z 50 mg / den na 12,5 mg / den, pokud byla použita jako doplňková léčba kyselinou valproovou, a ze 100 mg / den na 50 mg / den, pokud byla přidána do režimu indukujícího enzymy. antiepileptika (AED) (1).
Za jeden z rizikových faktorů pro vyrážku bylo označeno podávání LTG jako doplňkové léčby ke kyselině valproové (1). Není to výsledkem farmakodynamické interakce, ale spíše z farmakokinetické interakce mezi dvěma AED. Kyselina valproová (VPA) inhibuje clearance LTG, a proto společné podávání vede k vyšším koncentracím LTG v séru (2). Pokud neupravíte dávku LTG na sníženou rychlost metabolismu, která je přibližně o 50% nižší (2), zvyšuje se riziko vyrážky. Toto zjištění dále podporuje studie prokazující, že přidání VPA k zavedenému režimu LTG nepřináší vyšší riziko vyrážky (3).
Snížení výskytu závažných vyrážek souvisejících s LTG od roku implementace nových paradigmat dávkování v roce 1993 potvrdila patogenní roli vysokých počátečních dávek LTG a rychlých titračních schémat v jejich výskytu. Například revize ročních údajů shromážděných v populačním německém registru závažných kožních poruch před a po zavedení režimů dávkování odhalila 5 případů Stevens-Johnsonova syndromu souvisejícího s LTG ze 4 450 expozic v roce 1993, zatímco v roce 1994 to počet se snížil na 2 ze 7 610 expozic a do roku 1999 na 3 ze 17 648 expozic (1,4). Navíc v klinických studiích s bipolárními a jinými poruchami nálady, které následovaly po nových režimech dávkování, byla míra závažné vyrážky 0,08% u dospělých léčených monoterapií LTG a 0,13% při použití jako doplňková léčba – výrazně pod předchozí mírou.
Údaje ze stejného německého registru shromážděné v letech 1998 až 2001 ukázaly, že při použití nového režimu dávkování LTG se riziko vážné vyrážky stává srovnatelným s rizikem jiných AED. Podobně ve studii publikované v dubnu 2005 Mockenhaupt et al. (4) srovnávali riziko Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy mezi pěti nově předepsanými AED: karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, VPA a LTG. Vyšetřovatelé zjistili, že riziko hospitalizace spojené s těmito závažnými vyrážkami bylo srovnatelné u karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu a LTG, ale nižší u VPA.
Přibližně ve stejné době jako publikace Mockenhaupt et al. studie, skupina vyšetřovatelů v Dánsku uvedla výsledky retrospektivní studie, která je zde přezkoumána a ve které bylo 16 (84%) z 19 pacientů úspěšně „znovu léčeno“ LTG poté, co se u nich vyskytla vyrážka související s LTG. Studie nedokázala vyprávět celý příběh! Zaprvé autoři opomněli poskytnout jakékoli údaje o závažnosti vyrážky pacientů, kteří byli a nebyli znovu osloveni, ani poskytnout vysvětlení kritérií, která používají kliničtí lékaři k opětovnému podávání pacientů. Pouze 19 ze 40 pacienti s vyrážkou, která byla jasně spojena s podáváním LTG, byli znovu vyšetřeni. Tato studie by přinesla klinicky smysluplnější informace, kdyby autoři uvedli rozdíly v závažnosti vyrážky u 19 pacientů, kteří byli znovu léčeni, a u 21 pacientů, kteří nebyli .Takový detail by zase umožnil stanovení kritérií a pevných strategií pro opětovné vyvolání LTG po vyrážce.
Tato studie v žádném případě nebyla s, první, kdo ohlásil úspěšné opětovné podání s LTG, protože již bylo publikováno několik jednotlivých kazuistik a malých sérií případů, z nichž většina zahrnovala pacienty s nezávažnou vyrážkou. Dosud žádná spolehlivá data nenaznačují, že je bezpečné znovu zavolat pacientům s LTG, kteří zažili závažné vyrážky, a vzhledem ke zjevným etickým obavám je nepravděpodobné, že by takové údaje někdy byly k dispozici. Opětovné podávání s LTG (nebo s jinými AED) by tedy mělo být omezeno na pacienty s nezávažnými vyrážkami.
Změní tyto údaje obavy, které měli lékaři po celá ta léta s vyrážkou související s LTG? Tyto informace mohou uklidnit některé kliniky, kteří se za jakýchkoli okolností zdráhali předepsat tento AED. Důležitější je však skutečnost, že údaje uvádějí riziko vyrážky související s LTG v realističtější perspektivě: při dodržení nového paradigmatu dávkování má LTG riziko srovnatelné s rizikem jiných často předepisovaných AED, o nichž je známo, že způsobit vážnou vyrážku a pro které musí lékaři i nadále dodržovat standardní bezpečnostní opatření. V případě nezávažné vyrážky lze potenciálně zvážit opětovnou výzvu s LTG.