Schematický přehled hypotalamo-hypofyzárně-nadledvin (HPA) osa. Stres aktivuje osu HPA, a tím zvyšuje sekreci glukokortikoidů z nadledvin.
Stres a nemocEdit
Osa HPA se podílí na neurobiologii poruch nálady a funkčních onemocnění, včetně úzkostné poruchy, bipolární poruchy, nespavosti, posttraumatické stresové poruchy, hraniční poruchy osobnosti, ADHD, závažné depresivní poruchy, syndromu vyhoření, syndromu chronické únavy, fibromyalgie, syndromu dráždivého tračníku a alkoholismu. Antidepresiva, která se běžně předepisují na mnoho z těchto onemocnění, slouží k regulaci funkce osy HPA.
Rozdíly mezi pohlavími převládají u lidí, pokud jde o psychiatrické poruchy související se stresem, jako je úzkost a deprese, kde tyto ženy zažívají poruchy častěji než muži. Zejména u hlodavců se ukázalo, že samicím může chybět schopnost snášet i zpracovávat stres (zejména při chronickém stresu) kvůli možné regulaci exprese GR a také nedostatku proteinu vázajícího FKBP51 v cytosolu. Díky neustálé aktivaci osy HPA by to mohlo vést k vyšším výskytům stresu a poruch, které by se při chronickém stresu jen zhoršovaly. Konkrétně u hlodavců samice vykazují větší aktivaci osy HPA po stresu než samci. Tyto rozdíly také pravděpodobně vznikají v důsledku protichůdných akcí, které mají určité pohlavní steroidy, jako je testosteron a estrogen. Estrogen funguje tak, že zvyšuje sekreci ACTH a CORT aktivovanou stresem, zatímco testosteron snižuje aktivaci osy HPA a inhibuje reakce ACTH i CORT na stres. Je však zapotřebí více studií, abychom lépe porozuměli základnímu základu těchto rozdílů mezi pohlavími.
Experimentální studie zkoumaly mnoho různých typů stresu a jejich účinky na osu HPA za mnoha různých okolností. Stresory mohou být mnoha různých typů – v experimentálních studiích na potkanech se často rozlišuje mezi „sociálním stresem“ a „fyzickým stresem“, oba typy však aktivují osu HPA, i když různými cestami. Při regulaci osy HPA je důležitých několik monoaminových neurotransmiterů, zejména dopamin, serotonin a norepinefrin (noradrenalin). Existují důkazy, že zvýšení oxytocinu, které je výsledkem například pozitivních sociálních interakcí, potlačuje osu HPA a tím působí proti stresu a podporuje pozitivní účinky na zdraví, jako je hojení ran.
Osa HPA je rysem savců a jiných obratlovců. Například biologové studující stres u ryb prokázali, že sociální podřízenost vede k chronickému stresu, který souvisí se sníženými agresivními interakcemi, s nedostatečnou kontrolou a s neustálou hrozbou, kterou představují dominantní ryby. Serotonin (5HT) se jeví jako aktivní neurotransmiter podílející se na zprostředkování stresových reakcí a zvýšení serotoninu souvisí se zvýšenými hladinami α-MSH v plazmě, což způsobuje ztmavnutí kůže (sociální signál u lososovitých ryb), aktivaci osy HPA a inhibice agrese. Zahrnutí aminokyseliny L-tryptofanu, prekurzoru 5HT, do krmiva pstruha duhového učinilo pstruha méně agresivním a méně citlivým na stres. Studie však uvádí, že kortizol v plazmě nebyl ovlivněn dietním L-tryptofanem. Ukázalo se, že lék LY354740 (také známý jako Eglumegad, agonista metabotropních glutamátových receptorů 2 a 3) interferuje s osou HPA, přičemž chronické orální podávání tohoto léčiva vede k výrazně snížené základní hladině kortizolu u makaků kapoty (Macaca radiata) ); akutní infuze LY354740 vedla u těchto zvířat k výraznému snížení stresové reakce vyvolané yohimbinem.
Studie na lidech ukazují, že osa HPA je během chronického stresu aktivována různými způsoby v závislosti na typu stresoru, reakce člověka na stresor a další faktory. Stresory, které jsou nekontrolovatelné, ohrožují fyzickou integritu nebo zahrnují trauma, mívají vysoký, plochý denní profil uvolňování kortizolu (s nižší než normální úrovní kortizolu ráno a vyšší – než normální hladiny večer), což vede k vysoké celkové úrovni denního uvolňování kortizolu. Na druhou stranu, kontrolovatelné stresory mají tendenci produkovat vyšší než normální ranní kortizol. Uvolňování stresového hormonu má tendenci postupně klesat poté, co se stresor objeví. U posttraumatické stresové poruchy se zdá, že dochází k nižšímu než normálnímu uvolňování kortizolu a předpokládá se, že otupená hormonální reakce na stres může člověka předurčit k rozvoji PTSD.
Je také známo n že hormony osy HPA souvisejí s určitými kožními chorobami a homeostázou kůže. Existují důkazy, že hormony osy HPA mohou být spojeny s určitými stresovými kožními chorobami a kožními nádory.K tomu dochází, když se hormony osy HPA stanou hyperaktivními v mozku.
Stres a developmentEdit
prenatální stresEdit
Existují důkazy, že prenatální stres může ovlivnit regulaci HPA. V pokusech na zvířatech bylo prokázáno, že expozice prenatálnímu stresu způsobuje hyperreaktivní stresovou reakci HPA. Krysy, které byly prenatálně stresovány, mají u dospělých zvýšené bazální hladiny a abnormální cirkadiánní rytmus kortikosteronu. Kromě toho vyžadují delší dobu, než se jejich hladiny stresových hormonů vrátí na základní hodnotu po expozici akutním i dlouhodobým stresorům. Prenatálně stresovaná zvířata také vykazují abnormálně vysoké hladiny glukózy v krvi a mají méně glukokortikoidových receptorů v hipokampu. U lidí je prodloužený mateřský stres během těhotenství spojen s mírným narušením intelektuální činnosti a vývoje jazyka u jejich dětí as poruchami chování, jako jsou deficity pozornosti, schizofrenie, úzkost a deprese; stres matky, který sám hlásí, je spojen s vyšší podrážděností, emocionálními problémy a problémy s pozorností.
Stále více se ukazuje, že prenatální stres může ovlivnit regulaci HPA u lidí. Děti, které byly prenatálně stresovány, mohou vykazovat pozměněné rytmy kortizolu. Například několik studií zjistilo souvislost mezi depresí matky během těhotenství a hladinami kortizolu v dětství. Prenatální stres byl také zahrnut v tendenci k depresi a krátkému rozpětí pozornosti v dětství. Neexistují žádné jasné indikace, že dysregulace HPA způsobená prenatálním stresem může změnit chování dospělých.
Early life stressEdit
Role stresu v raném životě při programování osy HPA byla dobře prostudována na zvířecích modelech. Ukázalo se, že expozice mírným nebo středním stresorům v raném věku zvyšuje regulaci HPA a podporuje celoživotní odolnost vůči stresu. Naproti tomu vystavení extrémního nebo dlouhodobého stresu v raném věku může vyvolat hyperreaktivní osu HPA a může přispět k celoživotní zranitelnosti vůči stresu. V jednom široce replikovaném experimentu potkany vystavené mírnému stresu častým manipulací s lidmi během prvních dvou týdnů života snížily hormonální a behaviorální stresové reakce zprostředkované HPA jako dospělí, zatímco krysy vystavené extrémnímu stresu po delší dobu odloučení matky vykazovaly zvýšené fyziologické a behaviorální stresové reakce u dospělých.
Bylo navrženo několik mechanismů, které vysvětlují tato zjištění na modelech vystavení stresu v raném věku potkanům. Během vývoje může nastat kritické období, během kterého hladina stresových hormonů v krvi přispívá k trvalé kalibraci osy HPA. Jeden experiment ukázal, že i při absenci jakýchkoli stresových faktorů prostředí byla expozice středních hladin kortikosteronu v raném věku spojena se stresovou odolností u dospělých potkanů, zatímco expozice vysokým dávkám byla spojena se zranitelností vůči stresu.
Další možností je, že účinky stresu v raném věku na fungování HPA jsou zprostředkovány péčí o matku. Časté lidské zacházení s potkaními mláďaty může způsobit, že jejich matka bude mít živější chování, jako je lízání a péče. Péče o matku vyživující matku může naopak zlepšit fungování HPA přinejmenším dvěma způsoby. Za prvé, péče o matku je zásadní pro udržení normálního období hyporesponzivního stresu (SHRP), které u hlodavců představuje první dva týdny života, během nichž osa HPA obecně nereaguje na stres. Udržování období SHRP může být rozhodující pro vývoj HPA a extrémní stres z odloučení matek, který naruší SHRP, může vést k trvalé dysregulaci HPA. Dalším způsobem, jak by péče o matku mohla ovlivnit regulaci HPA, je způsobení epigenetických změn u potomků. Ukázalo se například, že zvýšené lízání a péče o matku mění expresi genu glutocorticoidového receptoru, který se podílí na adaptivní stresové reakci. Alespoň jedna studie u člověka identifikovala vzorce nervové aktivity matky v reakci na video podněty odloučení matky od kojence jako spojené se sníženou methylací genu receptoru pro glukokortikoidy v kontextu posttraumatické stresové poruchy vyplývající ze stresu v raném věku. Je však zjevné, že je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda lze výsledky pozorované v mezigeneračních zvířecích modelech rozšířit i na člověka.
Ačkoli zvířecí modely umožňují větší kontrolu nad experimentální manipulací, dopady raného života Rovněž byla studována funkce osy HPA u lidí. Jedna populace, která je často studována v tomto typu výzkumu, jsou dospělé oběti zneužívání v dětství. Dospělé oběti zneužívání v dětství vykazovaly zvýšené koncentrace ACTH v reakci na úkol psychosociálního stresu ve srovnání se zdravými kontrolami a subjekty s depresí, ale ne zneužíváním v dětství.V jedné studii vykazují dospělé oběti zneužívání v dětství, které nemají depresi, zvýšenou odpověď ACTH na exogenní CRF i normální uvolňování kortizolu. Dospělé oběti zneužívání v dětství, které jsou v depresi, vykazují otupělou reakci ACTH na exogenní CRH. Otupená odpověď ACTH je u deprese běžná, takže autoři této práce předpokládají, že tento model bude pravděpodobně způsoben depresí účastníka a nikoli jejich vystavením stresu v raném životě.
Heim a jeho kolegové navrhl, že stres v raném věku, jako je zneužívání v dětství, může vyvolat senzibilizaci osy HPA, což má za následek zejména zvýšenou neuronální aktivitu v reakci na uvolňování CRF vyvolané stresem. Při opakovaném vystavení stresu může osa senzibilizované HPA pokračovat v hypersekreci CRF z hypotalamu. Postupem času budou receptory CRF v přední hypofýze down-regulovány, což způsobí příznaky deprese a úzkosti. Tento výzkum u lidských subjektů je v souladu s literaturou o zvířatech diskutovanou výše.
Osa HPA byla přítomný v nejranějších druzích obratlovců a zůstal vysoce konzervovaný silnou pozitivní selekcí díky svým kritickým adaptivním rolím. Programování osy HPA je silně ovlivněno perinatálním a uchem ly juvenilní prostředí nebo „prostředí raného věku“. Stres matky a rozdílné stupně péče mohou představovat nepříjemnosti v raném životě, u nichž bylo prokázáno, že hluboce ovlivňují, ne-li trvale měnit, stresové a emoční regulační systémy potomků. Široce studováno na zvířecích modelech (např. Lízání a péče / LG u potkanů Ukázalo se, že důslednost péče o matku má silný vliv na neurobiologii, fyziologii a chování potomků. Zatímco péče o matku zlepšuje srdeční reakci, rytmus spánku / bdění a sekreci růstového hormonu u novorozence, potlačuje také aktivitu osy HPA. Tímto způsobem péče o matku negativně reguluje stresovou reakci u novorozence, a tím formuje jeho náchylnost ke stresu v pozdějším životě. Tyto programovací efekty nejsou deterministické, protože prostředí, ve kterém se jednotlivec vyvíjí, může buď odpovídat nebo nesouhlasit s dřívějším „naprogramovaným“ a geneticky předurčeným reaktivitou osy HPA. Ačkoli jsou známé primární mediátory osy HPA, je třeba ještě objasnit přesný mechanismus, kterým lze modulovat její programování během raného života. Navíc evoluční biologové zpochybňují přesnou adaptivní hodnotu takového programování, tj. Zda zvýšená reaktivita osy HPA může přinést větší evoluční zdatnost.
Byly navrženy různé hypotézy ve snaze vysvětlit, proč protivenství v raném životě mohou přinést výsledky v rozmezí od extrémní zranitelnosti k odolnosti tváří v tvář pozdějšímu stresu. Bylo navrženo, že glukokortikoidy produkované osou HPA mají buď ochrannou nebo škodlivou roli, v závislosti na genetických predispozicích jednotlivce, programovacích účincích prostředí v raném věku a shodě nebo nesouladu s postnatálním prostředím člověka. Hypotéza prediktivní adaptace (1), koncept tří zranitelnosti a odolnosti (2) a hypotéza mediace u matky (3) se pokoušejí objasnit, jak protivenství v raném věku mohou odlišně předvídat zranitelnost nebo odolnost tváří v tvář významnému stresu v pozdějším životě . Tyto hypotézy se vzájemně nevylučují, spíše jsou vysoce provázané a jedinečné pro jednotlivce.
(1) Hypotéza prediktivní adaptace: tato hypotéza je v přímém kontrastu s modelem stresu diatézy, který předpokládá, že akumulace stresory v průběhu života mohou zlepšit vývoj psychopatologie, jakmile dojde k překročení prahové hodnoty. Prediktivní adaptace tvrdí, že zkušenosti z raného života indukují epigenetické změny; tyto změny předpovídají nebo „připravují půdu“ pro adaptivní reakce, které budou v jeho prostředí vyžadovány. Pokud je tedy vyvíjející se dítě (tj. plod novorozence) vystaveno trvalému mateřskému stresu a nízké úrovni péče o matku (tj. nepříznivý vývoj v raném životě), bude to programovat jeho osu HPA tak, aby více reagovala na stres. Toto programování bude předpovídat a bude potenciálně adaptivní ve vysoce stresujícím a nejistém prostředí během dětství a pozdějšího života. Předvídatelnost těchto epigenetických změn je není však definitivní – záleží především na tom, do jaké míry se genetický a epigeneticky modulovaný fenotyp jednotlivce „shoduje“ nebo „nesouhlasí“ s jeho prostředím (viz: Hypotéza (2)).
( 2) Koncept tří zranitelnosti a odolnosti: tato hypotéza uvádí, že v konkrétním životním kontextu může být zranitelnost zvýšena chronickým selháním při zvládání protivenství. Zásadně se snaží vysvětlit, proč za zdánlivě nerozlišitelných okolností může jeden jedinec odolávat stresu, zatímco jiný se může nejen špatně vyrovnat, ale následně se může u něj objevit duševní nemoc související se stresem.Tři „hity“ – chronologické a synergické – jsou následující: genetická predispozice (která předurčuje vyšší / nižší reaktivitu osy HPA), prostředí v raném věku (perinatální – tj. Stres matky a postnatální – tj. Péče o matku) a pozdější život prostředí (které určuje shodu / nesoulad, stejně jako okno pro neuroplastické změny v časném programování). (Obrázek 1) 6 Koncept shody / nesouladu je ústředním bodem této evoluční hypotézy. V této souvislosti objasňuje, proč programování v raném věku perinatální a postnatální období mohlo být evolučně vybráno. Konkrétně, zavedením specifických vzorců aktivace osy HPA může být jedinec lépe vybaven tak, aby zvládl nepříznivé podmínky v prostředí s vysokým stresem. Naopak, pokud je jedinec vystaven významným protivenství v raném životě, zvýšená reaktivita osy HPA jej může „neshodovat“ v prostředí charakterizovaném nízkým stresem. Druhý scénář může představovat maladaptaci kvůli časnému programování, genetické predispozici a nesouladu. Tento nesoulad pak může předpovědět negativní vývojové výsledky, jako jsou psychopatologie v pozdějším životě.
Ochrana osy HPA nakonec podtrhla její kritické adaptační role u obratlovců, tedy také různých druhů bezobratlých v průběhu času. Osa HPA hraje jasnou roli při výrobě kortikosteroidů, které řídí mnoho aspektů vývoje mozku a reakcí na pokračující stres prostředí. S těmito nálezy sloužil výzkum zvířecích modelů k identifikaci, jaké jsou tyto role – s ohledem na vývoj zvířat a evoluční adaptaci. V nejistých a primitivních dobách mohla zvýšená osa HPA sloužit k ochraně organismů před predátory a extrémními podmínkami prostředí, jako je počasí a přírodní katastrofy, podporou migrace (tj. Útěku), mobilizace energie, učení (tváří v tvář nové, nebezpečné podněty) a také zvýšená chuť k biochemickému ukládání energie. V současné společnosti bude mít vytrvalost osy HPA a programování v raném životě důležité důsledky pro očekávání poradenství a pro nové matky, stejně jako pro jednotlivce, kteří mohou mít v raném věku značné potíže.