Několik nemocí má mutace posunu snímků jako alespoň část příčiny. Znalost převládajících mutací může také pomoci při diagnostice onemocnění. V současné době existují pokusy využívat mutace posunu snímků příznivě při léčbě nemocí a měnit čtecí rámec aminokyselin.
Frekvence mutací genu BRCA1 na chromozomu 17
Frekvence mutací na genu BRCA2 na chromozomu 13
CancerEdit
Mutace posunu snímků jsou známy jako faktor u kolorektálního karcinomu a dalších rakovin s nestabilitou mikrosatelitů. Jak již bylo uvedeno, mutace posunu snímků se pravděpodobně vyskytují v oblasti opakující se sekvence. Když oprava nesouladu DNA neopraví přidání nebo deleci bází, jsou tyto mutace pravděpodobněji patogenní. Může to být částečně proto, že nádoru není řečeno, aby přestal růst. Experimenty s kvasinkami a bakteriemi pomáhají ukázat charakteristiky mikrosatelitů, které mohou přispět k opravě chybného párování DNA. Patří mezi ně délka mikrosatelitu, složení genetického materiálu a čistota opakování. Na základě experimentálních výsledků mají delší mikrosatelity vyšší rychlost mutací posunu snímků. Lemující DNA může také přispět k mutacím posunu snímků. U rakoviny prostaty mutace posunu rámců mění otevřený čtecí rámec (ORF) a zabraňuje výskytu apoptózy. To vede k neregulovanému růstu nádoru. I když existují faktory prostředí, které přispívají k progresi rakoviny prostaty, existuje také genetická složka. Během testování kódujících oblastí k identifikaci mutací bylo objeveno 116 genetických variant, včetně 61 mutací posunu snímků. Existuje více než 500 mutací na chromozomu 17, které podle všeho hrají roli ve vývoji rakoviny prsu a vaječníků v genu BRCA1, z nichž mnohé jsou posunuty.
Crohnova choroba Upravit
Crohnova choroba má souvislost s genem NOD2. Mutací je inzerce cytosinu do polohy 3020. To vede k předčasnému stop kodonu, což zkracuje protein, který má být transkribován. Když je protein schopen normálně se tvořit, reaguje na bakteriální liposacharidy, kde mutace 3020insC brání tomu, aby protein reagoval.
Cystická fibróza Upravit
Cystická fibróza (CF) na základě mutací v genu CF transmembránového regulátoru vodivosti (CFTR). Bylo identifikováno více než 1 500 mutací, ale ne všechny způsobují onemocnění. Většina případů cystické fibrózy je výsledkem mutace ∆F508, která odstraní celou aminokyselinu. Při diagnostice CF, CF1213delT a CF1154-insTC jsou zajímavé dvě mutace posunu snímků. Obě tyto mutace se běžně vyskytují v tandemu s alespoň jednou další mutací. Oba vedou k malému snížení funkce plic a vyskytují se asi u 1% testovaných pacientů. Tyto mutace byly identifikovány pomocí Sangerova sekvenování.
HIVEdit
CCR5 je jedním z kofaktorů vstupu do buňky spojených s HIV, nejčastěji se vyskytující u kmenů indukujících nesyncytium, je nejzřetelnější u pacientů s HIV na rozdíl od pacientů s AIDS. Delece 32 párů bází v CCR5 byla identifikována jako mutace, která neguje pravděpodobnost infekce HIV. Tato oblast na otevřeném čtecím rámci ORF obsahuje mutaci posunu rámců vedoucí k předčasnému stop kodonu. To vede ke ztrátě funkce HIV-koreceptoru in vitro. CCR5-1 je považován za divoký typ a CCR5-2 je považován za mutantní alelu. Pacienti s heterozygotní mutací pro CCR5 byli méně náchylní k rozvoji HIV. Ve studii, navzdory vysoké expozici viru HIV, nebyl nikdo homozygotní pro mutaci CCR5, který by měl pozitivní test na HIV.
Tay – Sachsova choroba Upravit
Tay – Sachsova choroba je smrtelné onemocnění postihující centrální nervový systém. Nejčastěji se vyskytuje u kojenců a malých dětí. Progrese nemoci začíná v děloze, ale příznaky se objevují až přibližně ve věku 6 měsíců. Léčba nemoci neexistuje. Je známo, že mutace v genu β-hexosaminidázy A (Hex A) ovlivňují nástup Tay-Sachs, přičemž je popsáno 78 mutací různých typů, o nichž je známo, že 67 způsobují onemocnění. Většina pozorovaných mutací (65/78) jsou substituce jedné báze nebo SNP, 11 delecí, 1 velká a 10 malých a 2 inzerce. 8 pozorovaných mutací je posun snímků, 6 delecí a 2 inzerce. Inzerce 4 párů bází v exonu 11 je pozorována u 80% výskytu Tay-Sachsovy choroby v židovské populaci Ashkenazi. Mutace posunu snímků vedou k časnému stop kodonu, o kterém je známo, že hraje roli v nemoci u kojenců.Zdá se, že onemocnění s opožděným nástupem je způsobeno 4 různými mutacemi, přičemž jednou z nich je delece 3 párů bází.
Smith – Magenisův syndrom Upravit
Smith – Magenisův syndrom (SMS) intelektuální postižení, poruchy spánku, problémy s chováním a různé kraniofaciální, skeletální a viscerální anomálie. Většina případů SMS obsahuje ~ 3,5 Mb společné delece, která zahrnuje gen indukovaný-1 (RAI1) kyselinou retinovou. Jiné případy ilustrují variabilitu SMS fenotypu, který nebyl dříve ukázán pro mutaci RAI1, včetně ztráty sluchu, absence sebepoškozujícího chování a mírných globálních zpoždění. Sekvenování RAI1 odhalilo mutaci heptamerického C-traktu (CCCCCCC) v exonu 3, což mělo za následek mutace posunu snímků. Ze sedmi hlášených mutací posunu rámce vyskytujících se v poly C-traktech v RAI1 se v tomto heptamerním C-traktu vyskytují čtyři případy (~ 57%). Výsledky ukazují, že tento heptamerický C-trakt je preferenční rekombinační inzerce / delece hotspotů (SNindels), a proto je primárním cílem analýzy u pacientů s podezřením na mutace v RAI1. > Hypertrofická kardiomyopatie je nejčastější příčinou náhlé smrti u mladých lidí, včetně trénovaných sportovců, a je způsobena mutacemi genů kódujících proteiny srdečního sarkomu. Mutace v genu pro troponin C (TNNC1) jsou vzácnou genetickou příčinou hypertrofické kardiomyopatie. Nedávná studie ukázala, že mutace posunu snímků (c.363dupG nebo p.Gln122AlafsX30) v troponinu C byla příčinou hypertrofické kardiomyopatie (a náhlé srdeční smrti) u 19letého muže.
CuresEdit
Hledání léků na nemoci způsobené mutacemi posunu snímků je vzácné. Výzkum v této oblasti pokračuje. Jedním příkladem je primární imunodeficience (PID), zděděný stav, který může vést ke zvýšení infekcí. V primární imunodeficienci hraje roli 120 genů a 150 mutací. Standardní léčba je v současné době genová terapie, ale jedná se o vysoce riskantní léčbu a může často vést k dalším onemocněním, jako je leukémie. Postupy genové terapie zahrnují modifikaci fúzního proteinu nukleázy zinkového prstenu, štěpení obou konců mutace, což ji zase odstraní ze sekvence. Antisense-oligonukleotidem zprostředkované přeskočení exonu je další možností pro Duchennovu svalovou dystrofii. Tento proces umožňuje předání mutace tak, aby zbytek sekvence zůstal v rámci a funkce proteinu zůstala nedotčena. To však nemoci neléčí, pouze léčí příznaky a je praktické pouze u strukturních proteinů nebo jiných opakujících se genů. Třetí formou opravy je revertantní mozaika, která se přirozeně vyskytuje vytvořením reverzní mutace nebo mutace na druhém místě, která opravuje čtecí rámec. K této reverzi může dojít intragenní rekombinací, mitotickou genovou konverzí, uklouznutím DNA na druhém místě nebo místně specifickou reverzí. To je možné u několika onemocnění, jako je X-vázaná těžká kombinovaná imunodeficience (SCID), Wiskott – Aldrichův syndrom a Bloomův syndrom. Neexistují žádné léky ani jiné farmakogenomické metody, které by pomohly s PID.
Evropský patent (EP1369126A1) z roku 2003, který napsal Bork, zaznamenává metodu používanou k prevenci rakoviny a k léčebné léčbě rakoviny a prekanceróz, jako je DNA – sporadické tumory s deficitem opravy neshod (MMR) a tumory asociované s HNPCC. Myšlenkou je použití imunoterapie kombinatorickými směsmi nádorově specifických peptidů odvozených z mutací posunu mutací k vyvolání cytotoxické reakce T-buněk specificky namířené proti nádorovým buňkám.