Poznámka editora: Komentář na základě Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH a kol. Použití lipoproteinu (a) v klinické praxi: biomarker, jehož čas nastal. Vědecké prohlášení Národní asociace lipidů. J Clin Lipidol 2019; 13: 374-92.

Úvod

Tradiční lipidový profil již po desetiletí slouží jako základ hodnocení rizika aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASCVD). Tento nástroj se stal ještě důležitějším, protože byly k dispozici cílené terapie, jako jsou statiny a v poslední době i inhibitory ezetimib a proprotein konvertáza subtilisin / kexin typu 9 (PCSK9). I přes tyto pokroky v řízení lipidů a obecněji při cílení na tradiční kardiovaskulární rizikové faktory, trvalé riziko u mnoha pacientů ukazuje na potřebu zkoumat další přispěvatele jako možné terapeutické cíle. Lipoprotein (a) (Lp) je slibným biomarkerem, který pomáhá zdokonalit současné strategie hodnocení rizik ASCVD, a to je odhaduje se, že je zvýšena přibližně u 20% světové populace. Výzkum Lp (a) naznačuje, že má přidanou hodnotu v preventivní medicíně, a je na čase, aby kardiologové a členové kardiovaskulárního týmu zvážili jeho rutinní použití ve své praxi. Na základě narůstajících důkazů Wilson a kol. Nedávno publikovali pokyny pro klinické použití Lp (a) od Národní asociace lipidů a zde shrnujeme klíčové prvky jejich práce.

Co je lipoprotein (a) )?

Lipoprotein (a) je částice lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) s přidaným apolipoproteinem (a) (apo) připojeným k apoplipoproteinové složce (b) (apo) částice LDL prostřednictvím disulfidový most. Struktura Lp (a) je vysoce heterogenní sekundární k mnoha různým izoformám apo (a) v populaci. Etiologicky může poskytnout výhodu přežití tím, že pomáhá při hojení ran a snižuje krvácení, zejména při porodu. Hladina Lp (a) jednotlivce je 80-90% geneticky dána vzorem dědičnosti autozomální kodominance s úplnou expresí ve věku 1–2 let a úrovně podobné dospělým je dosaženo přibližně ve věku 5 let. Mimo akutních zánětlivých stavů , úroveň Lp (a) zůstává stabilní po celý život jednotlivce bez ohledu na životní styl.

Časná data naznačují souvislost mezi úrovní Lp (a) a ASCVD a chlopní aortální stenózy (VAS), ale přesný patofyziologický mechanismus není zcela jasný. Jedna současná teorie zahrnuje dvoustranný příspěvek molekuly Lp (a). Apo (a) má homologii s plazminogenem a bylo prokázáno, že in vitro inhibuje fibrinolýzu. Proto by mohl hypoteticky podporovat trombózu u citlivých arteriálních plaků nebo turbulentního toku ve stenóze, což by způsobilo obstrukci nebo podporovalo tvorbu embolií ve VAS. Část podobná LDL může podporovat intimální ukládání cholesterolu, ale obsah cholesterolu i při velmi vysokých hladinách Lp (a) je pod tradičními mezními hodnotami LDL a pravděpodobně přispívá méně. Novější důkazy naznačují, že oxidované fosfolipidy se lokalizují společně s molekulami Lp (a) a společně mohou podporovat vaskulaturu endoteliální dysfunkci, zánět a kalcifikaci.

Vysoce kvalitní důkazy podporují vazbu mezi úrovněmi Lp (a) a různými výsledky souvisejícími s kardiovaskulárním systémem. Jedna metaanalýza ukázala zvýšené riziko ICHS a infarktu myokardu s koncentracemi > 30 mg / dL (62 nmol / l), zatímco studie INTERHEART prokázala Lp (a) > 50 mg / dL bylo spojeno se zvýšeným rizikem IM (OR 1,48; 95% CI 1,32-1,67; P < 0,001). Stejná metaanalýza prokázala zvýšené riziko cévní mozkové příhody při Lp (a) < 50 mg / dL a další prokázala dvakrát vyšší riziko ischemické cévní mozkové příhody s menšími izoformami apo (a). Tabulka 1 ukazuje riziko zvýšeného Lp (a) u různých kardiovaskulárních stavů na základě velkých prospektivních populačních studií a že tyto asociace byly také vidět v Mendelovských randomizačních studiích. A konečně, asociační studie zaměřené na genetickou variabilitu a riziko onemocnění zjistily, že vysoké koncentrace Lp (a) poskytují nejvyšší riziko ASCVD a VAS nezávisle na jiných známých příčinách a rizikových faktorech.

Tabulka 1: Dopad zvýšených hladin Lp (a) na různé klinické výsledky založené na velkých prospektivních populačních studiích a na tom, zda byly tyto závěry podpořeny velkými mendelovskými randomizačními studiemi.

Měření a cílové hladiny Lp (a)

Jednou z hlavních překážek klinického použití Lp (a) je, že jeho měření a cílové úrovně nebyly standardizovány. Několik dostupných testů uvádí výsledky v hmotě (mg / dL) místo v koncentraci (nmol / L), přičemž druhá z nich je výhodná. Na rozdíl od jiných lipidů a lipoproteinů není přímá konverze mezi těmito dvěma jednotkami možná kvůli proměnlivému počtu opakovaných jednotek v různých izoformách apo (a), což vede k nadměrnému nebo podhodnocení v závislosti na velikosti částic. Bez ohledu na použitou analýzu nebo jednotky se hladiny Lp (a) liší mezi etnickými skupinami a chorobnými stavy, stejně jako to, zda byla měření prováděna z čerstvých nebo zmrazených vzorků, což způsobilo, že publikované cílové hladiny jsou nekonzistentní. Naštěstí vše lze překonat standardizací testu a generovanými měřeními. Směrnice doporučuje uvádět hladiny Lp (a) jako koncentraci (nmol / L) pomocí testu kalibrovaného podle sekundární referenční příručky WHO / Mezinárodní federace klinické chemie a laboratorní medicíny.

Na základě dostupných studií směrnice doporučuje univerzální bod řezu ≥ 100 nmol / L (přibližně ≥ 50 mg / dL), který se blíží 80. percentilu v kavkazských populacích USA. Použití této mezní hodnoty však zůstává předmětem debaty mezi mnoha odborníky v lipidové komunitě, což pravděpodobně pramení z nedostatku standardizačních a epidemiologických rozdílů. Tuto kontroverzi představují pokyny American Heart Association (ACC) / American Heart Association (AHA) pro cholesterol z roku 2018, které naznačují, že vysoké riziko je ≥ 125 nmol / L (nebo ≥ 50 mg / dL). Mezní hodnota se může změnit, jakmile budou dokončeny další studie, přičemž se uznává, že mezní hodnota se může lišit v závislosti na riziku, etnickém původu a komorbiditách.

Kteří pacienti by měli mít Lp (a) měřeno?

Za předpokladu přístupu k testu standardizovanému WHO mohou vybraní pacienti těžit z testování Lp (a) po sdílené diskusi o rozhodování je hotovo. Na základě tohoto pokynu může být měření Lp (a) přiměřené u pacientů s osobní anamnézou nebo příbuzným prvního stupně s předčasnou ASCVD (zvláště pokud je to jinak považováno za nízkorizikové) a u těžké hypercholesterolemie (LDL-C ≥ 190 mg / dL). Testování u těchto pacientů může vyvolat eskalaci terapie, jak je popsáno níže. Další indikace, u nichž může být testování přiměřené, jsou uvedeny v tabulce 2, zejména včetně pacientů, u nichž je odpověď LDL-C na statiny nižší, než se očekávalo, nebo u pacientů s hraničním rizikem (5% až ≤ 7,5% 10leté riziko ASCVD), kteří se zvláště zajímají o snížení rizika ASCVD.

Tabulka 2: Populace, kde může být testování Lp (a) na základě současných důkazů přiměřené.

Studie jako JUPITER (Odůvodnění použití statinů v prevenci: Intervenční studie hodnotící rosuvastatin) subanalýza ukazuje Lp (a) je silným prediktorem rizika, pokud zůstane zvýšené u pacientů, kteří již užívají statiny. Žádná dostupná data však nepodporují, že léčba izolovaného zvýšeného Lp (a) vede k lepším klinickým výsledkům. Pokud a kdy bude k dispozici cílená léčba Lp (a), může být rozumné zahájit univerzální screening v mladém věku, aby se zjistilo, zda jsou indikována dřívější preventivní opatření.

Je zajímavé, že může dojít k akutnějšímu účinku, protože současné důkazy ukazují souvislost mezi zvýšeným Lp (a) a ischemickou cévní mozkovou příhodou v mládí. Proto může být rozumné měřit Lp (a) u mládeže s geneticky potvrzenou nebo klinicky suspektní familiární hypercholesterolemií (FH), rodinnou anamnézou příbuzného prvního stupně s předčasným ASCVD nebo ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo u rodiče / sourozence, u kterého bylo zjištěno zvýšené Lp (A). Avšak vzhledem k tomu, že hladiny Lp (a) zůstávají stabilní po celý život mimo akutní zánět, není v současné době příliš důležité sériové měření hladin Lp (a).

Jak se chováte Zvýšená hodnota Lp (a)?

Navzdory pozorovaným souvislostem mezi zvýšenou hodnotou Lp (a) a ASCVD ještě nemusí být provedena randomizovaná kontrolovaná studie, která by zjistila, zda cílené snížení hodnoty Lp (a) zlepšuje klinické výsledky. , byl zkoumán účinek Lp (a) na současné terapie, které jsou k dispozici.

Ze současných preventivních terapií je při snižování Lp (a) účinný pouze omezený počet.V klíčové studii s evolokumabem (FOURIER – Další kardiovaskulární výsledky zkoumané s inhibicí PCSK9 u subjektů se zvýšeným rizikem) byl inhibitor PCSK9, Lp (a) snížen o 27% a pozorované snížení hlavních nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) bylo největší pro ty, kteří mají nejvyšší základní úrovně Lp (a). Podobně alirocumab (v ODYSSEY OUTCOMES – Hodnocení kardiovaskulárních výsledků po a akutním koronárním syndromu během léčby alirokumabem) měl zvýšené snížení MACE u jedinců s vyššími výchozími hodnotami Lp (a). I když jsou tyto výsledky povzbudivé, dopad inhibitorů PCSK9 na Lp (a) je poměrně malý a je možné provést další analýzu, než lze doporučit inhibitory PCSK9 jako terapii zaměřenou na Lp (a).

U vybraných pacientů lze zvážit aferézu. Je vysoce efektivní při snižování úrovní Lp (a), ale nákladný a těžkopádný postup, pro který může být obtížné získat pojistné krytí. Je vyhrazen pouze pro nejodolnější pacienty a měl by být sledován po optimální kontrole známých rizikových faktorů pomocí osvědčených terapií. V Německu se zdálo, že aferéza vede k 70% snížení MACE u pacientů s recidivujícími ASCVD příhodami se zvýšeným Lp (a) bez ohledu na hladiny LDL-C.

Důležité je, že řada běžně používaných preventivních strategií je neúčinných. Nejpozoruhodnější je, že změny životního stylu, včetně stravy a cvičení, nesnižují Lp (a). Časné údaje o statinech ukázaly smíšené výsledky s některými studiemi, které naznačují, že mohou dokonce vést ke zvýšení Lp (a). Více současných studií však ukazuje, že léčba statiny sama o sobě ovlivňuje hladiny Lp (a); i když je důležité, ti, kteří mají i nadále vysoké hladiny Lp (a) na statinu, mají zvýšené riziko ASCVD, i když je LDL-C zlepšeno. Hormonální substituční terapie snižuje Lp (a), ale její použití je omezeno nadměrným nárůstem nežádoucích účinků. Niacin snižuje Lp (a) o 23%, ale nezlepšil výsledky ASCVD na základě studií AIM HIGH (Niacin Plus Statin k prevenci cévních příhod) a HPS2 THRIVE (léčba HDL ke snížení výskytu cévních příhod). I když je niacin některými tolerován, je také spojován s významnými vedlejšími účinky. Navíc je jeho účinnost omezena u těch, kteří mohou těžit nejvíce (malá velikost izoformy a nejvyšší výchozí hodnoty Lp).

Na základě dostupných údajů autoři doporučují zahájit léčbu statiny střední až vysoké intenzity u dospělých ve věku 40-75 let s 10letým rizikem ASCVD 7,5% až ≤20% s Lp (a) ≥100 nmol / l. Jak se již běžně dělá, u vysoce rizikových pacientů s LDL-C ≥ 70 mg / dL (non-HDL-C ≥ 100 mg / dL) a Lp (a) ≥ 100 nmol / l na maximálně tolerovaném statinu je třeba uvažovat více intenzivní terapie (ezetimib a inhibitory PCSK9) ke snížení LDL-C.

V současné době se studují nové terapie, které se selektivně zaměřují na Lp (a). Studie fáze 2 s AKCEA apo (a) -LRx, apo (a) antisense oligonukleotidem, snížila Lp (a) až na 80%. Studie fáze 3 se plánuje. Kromě toho má oxPL protilátka, která se váže a inaktivuje prosteogenní aktivitu Lp (a), slibná data in vitro. Tyto terapie, i když jsou slibné, vyžadují další výzkum, než se stanou běžnými terapiemi.

Závěr

Lipoprotein (a) představuje nový vzrušující biomarker v oblasti lipidologie a preventivní kardiologie. Zvýšený Lp (a) je kauzálně implikován v ASCVD a testování u konkrétních pacientů může pomoci přizpůsobit vhodnou intenzitu preventivních opatření. Kvůli nedostatečné standardizaci a heterogenitě dostupných údajů však zůstávají optimální mezní hodnoty zdrojem intenzivní debaty. Současná pozornost klinické péče je zaměřena na tradiční kontrolu rizikových faktorů u pacientů s vysokým Lp (a), protože možnosti cílené léčby jsou omezené. Aktivně se zkoumají nové terapie cílené na Lp (a), které by se v případě úspěchu mohly stát důležitou součástí primární a sekundární prevence.

Klinická témata: Akutní koronární syndromy, cukrovka a kardiometabolické choroby, dyslipidemie, prevence, srdeční chlopně , ACS a srdeční biomarkery, pokročilé testování lipidů, homozygotní familiární hypercholesterolémie, metabolismus lipidů, nonstatiny, noví agenti, primární hyperlipidémie, statiny, dieta

Klíčová slova: dyslipidemie, akutní koronární syndrom, American Heart Association, protilátky, monoklonální , Stenóza aortální chlopně, Apolipoproteiny A, Apolipoproteiny B, Odstranění krevních složek, Ischemie mozku, Biologické markery, Kardiovaskulární nemoci, Cholesterol, Chemie, Klinické, Konstrikce, Patologické, Komorbidita, Dieta, Disulfidy, Rozhodování, Etnické skupiny, Fibrinolýza, Genom Široká asociační studie, genetické variace, hormonální substituční terapie, inhibitory hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázy, hypercholesterolemie, hyperlipoproteinémie typu II, zánět, vzorce dědičnosti, životní styl, pojištění věk, lipoproteiny (a), lipoproteiny, LDL, niacin, oligonukleotidy, antisense, velikost částic, fosfolipidy, plazminogen, prospektivní studie, proteinové izoformy, náhodné přidělení, rizikové faktory, hodnocení rizik, sekundární prevence, mozková mrtvice, trombóza, Světová zdravotnická organizace, Subtilisiny

< Zpět na seznamy