Užívání následujících léků je přísně kontraindikováno vzhledem k možnosti vzniku závažné účinky lékových interakcí:
cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin
U pacientů současně užívajících klarithromycin a cisaprid byly hlášeny zvýšené hladiny cisapridu. To může mít za následek prodloužení QT a srdeční arytmie včetně ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů současně užívajících klarithromycin a pimozid (viz bod 4.3).
Bylo hlášeno, že makrolidy mění metabolismus terfenadinu, což vede ke zvýšeným hladinám terfenadinu, které jsou občas spojovány se srdečními arytmiemi, například jako prodloužení QT intervalu, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii se 14 zdravými dobrovolníky mělo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu za následek dvojnásobné až trojnásobné zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a prodloužení QT intervalu, což nevedlo k žádnému klinicky zjistitelnému účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podávání astemizolu a jiných makrolidů.
Ergotamin / dihydroergotamin
Postmarketingové zprávy naznačují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutním námelem toxicita charakterizovaná vazospazmem a ischemií končetin a dalších tkání včetně centrálního nervového systému. Současné podávání klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné užívání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz 4.3), protože tyto statiny jsou značně metabolizovány CYP3A4 a současná léčba klarithromycinem zvyšuje jejich plazmatickou koncentraci, což zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy u pacientů užívajících klarithromycin současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí být léčba lovastatinem nebo simvastatinem v průběhu léčby přerušena.
Při předepisování klarithromycinu se statiny je nutná opatrnost. V situacích, kdy nelze zabránit současnému užívání klarithromycinu se statiny, se doporučuje předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Lze zvážit použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. Fluvastatin). Pacienti by měli být sledováni, zda nevykazují známky a příznaky myopatie.
Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin
Léky, které indukují CYP3A (např. Rifampicin, fenytoin, karabamazepin, fenobarbital, St. Johns wort) může indukovat metabolismus klarithromycinu. To může vést k subterapeutickým hladinám klarithromycinu, což vede ke snížené účinnosti. Dále může být nutné sledovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, které by se mohly zvýšit v důsledku inhibice CYP3A klarithromycinem (viz také příslušné informace o přípravku pro podávaný inhibitor CYP3A4). Současné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy.
Je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují cirkulující koncentrace klarithromycinu; Může být nutná úprava dávkování klarithromycinu nebo zvážení alternativních způsobů léčby.
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silní induktory metabolického systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin , rifabutin a rifapentin mohou urychlit metabolismus klarithromycinu, a tím snížit plazmatické hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-OH-klarithromycinu, metabolitu, který je také mikrobiologicky aktivní. Vzhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu se u různých bakterií liší, může dojít ke zhoršení zamýšleného terapeutického účinku při současném podávání klarithromycinu a induktorů enzymů.
Etravirin
Clarithromycin expozice byla snížena o etravirin; avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-klarithromycinu, byly zvýšeny. Protože 14-OH-klarithromycin má sníženou aktivitu proti komplexu Mycobacterium avium (MAC), celková aktivita proti tomuto patogenu může být změněna; při léčbě MAC by proto měly být zváženy alternativy klarithromycinu.
Flukonazol
Současné podávání flukonazolu 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace klarithromycinu v ustáleném stavu (Cmin) a plochy pod křivka (AUC) 33%, respektive 18%. Rovnovážné koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly významně ovlivněny současným podáváním flukonazolu. Úprava dávky klarithromycinu není nutná.
Ritonavir
Farmakokinetická studie prokázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých osm hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismus klarithromycinu. Při současném podávání ritonaviru se Cmax klarithromycinu zvýšila o 31%, Cmin se zvýšila o 182% a AUC se zvýšila o 77%. Byla zaznamenána v podstatě úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Z důvodu velkého terapeutického okna pro klarithromycin není nutné u pacientů s normální funkcí ledvin snižovat dávku. U pacientů s poruchou funkce ledvin je však třeba zvážit následující úpravy dávkování: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml / min by měla být dávka klarithromycinu snížena o 50%. U pacientů s CLCR < 30 ml / min by měla být dávka klarithromycinu snížena o 75%. Dávky klarithromycinu vyšší než 1 g / den by neměly být podávány současně s ritonavirem.
Podobné úpravy dávek by měly být zváženy u pacientů se sníženou funkcí ledvin, pokud je ritonavir užíván ke zlepšení farmakokinetiky s jinými inhibitory HIV proteázy včetně atazanaviru a sachinavir (viz níže uvedená část, Obousměrné lékové interakce).
Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky
Interakce založené na CYP3A
Společné podávání klarithromycin, o kterém je známo, že inhibuje CYP3A, a léčivo primárně metabolizované CYP3A může být spojeno se zvýšením koncentrací léčiva, které by mohlo zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky souběžně užívaného léčiva. Klarithromycin by měl být používán s opatrností u pacientů léčených jinými léky, o nichž je známo, že jsou substráty enzymu CYP3A, zejména pokud má substrát CYP3A úzkou bezpečnostní hranici (např. Karbamazepin) a / nebo je substrát značně metabolizován tímto enzymem.
Může být zvážena úprava dávkování a u pacientů, kteří současně užívají klarithromycin, je třeba pečlivě sledovat sérové koncentrace léků primárně metabolizovaných CYP3A.
Je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizovány stejným izoenzymem CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin), atypická antipsychinika, antipsychinika, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin, ale tento seznam není úplný. Léky interagující podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isozymů v systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, teofylin a valproát.
Antiarytmika
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy torsades de pointes vyskytující se při současném užívání klarithromycinu a chinidin nebo disopyramid. Při současném podávání klarithromycinu s těmito léky je třeba sledovat elektrokardiogramy z hlediska prodloužení QT. Během léčby klarithromycinem by měly být sledovány sérové hladiny chinidinu a disopyramidu.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hypoglykémie při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu. Při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu by proto měly být sledovány hladiny glukózy v krvi.
Perorální hypoglykemické látky / inzulín
U některých hypoglykemických léků, jako je nateglinid a repaglinid, je inhibice enzymu CYP3A může být zahrnut klarithromycin a při současném užívání může způsobit hypolgycemii. Doporučuje se pečlivé sledování glukózy.
Omeprazol
Clarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Rovnovážná plazmatická koncentrace omeprazolu byla zvýšena (Cmax, AUC0-24 a t1 / 2 zvýšené o 30%, 89% a 34%) při současném podávání klarithromycinu. Průměrná 24hodinová hodnota pH v žaludku byla 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud byl omeprazol podáván současně s klarithromycinem.
Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každá z těchto fosfodiesteráz Inhibitory jsou metabolizovány, alespoň zčásti, CYP3A a CYP3A může být inhibován souběžně podávaným klarithromycinem.Současné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně vedlo ke zvýšené expozici inhibitoru fosfodiesterázy. Pokud se tyto léky podávají současně s klarithromycinem, mělo by se zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.
Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií naznačují, že byl mírný, ale statisticky významný (p≤0,05) zvýšení hladin cirkulujícího teofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl některý z těchto léků podáván současně s klarithromycinem. Možná bude nutné zvážit snížení dávky.
Tolterodin
Primární cestou metabolismu tolterodinu je prostřednictvím izoformy 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). U podskupiny populace bez CYP2D6 je však identifikovaná cesta metabolismu prostřednictvím CYP3A. V této podskupině populace vede inhibice CYP3A k významně vyšším sérovým koncentracím tolterodinu. V přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, v populaci slabých metabolizátorů CYP2D6 může být nutné snížit dávku tolterodinu.
Triazolobenzodiazepiny (např. Alprazolam, midazolam, triazolam)
Když midazolam byl podáván současně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), AUC midazolamu byla zvýšena 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po perorálním podání. Je třeba se vyvarovat současného podávání perorálního midazolamu a klarithromycinu. Pokud je intravenózní midazolam podáván současně s klarithromycinem, musí být pacient pečlivě sledován, aby bylo možné upravit dávku. Stejná opatření by měla platit i pro ostatní benzodiazepiny, které jsou metabolizovány CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu.
U benzodiazepinů, které nejsou při eliminaci závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky důležitá interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při současném užívání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se sledovat pacienta kvůli zvýšeným farmakologickým účinkům na CNS.
Další lékové interakce
Aminoglykosidy
Při současném podávání klarithromycinu s jinými ototoxickými léky se doporučuje opatrnost s aminoglykosidy. Viz 4.4
Kolchicin
Kolchicin je substrátem jak pro CYP3A, tak pro efluxní transportér, P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají společně, může inhibice Pgp a / nebo CYP3A klarithromycinem vést ke zvýšené expozici kolchicinu (viz body 4.3 a 4.4).
Digoxin
Digoxin být substrátem pro efluxní transportér, P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že klarithromycin inhibuje Pgp. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, může inhibice Pgp klarithromycinem vést ke zvýšené expozici digoxinu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny také zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, kteří současně užívali klarithromycin a digoxin. U některých pacientů se projevily klinické příznaky konzistentní s toxicitou digoxinu, včetně potenciálně smrtelných arytmií. Koncentrace digoxinu v séru by měly být pečlivě sledovány, zatímco pacienti současně užívají digoxin a klarithromycin.
Zidovudin
Současné perorální podávání tablet klarithromycinu a zidovudinu dospělým pacientům infikovaným HIV může mít za následek stabilní pokles -státní koncentrace zidovudinu. Jelikož se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně podávaného zidovudinu, je možné této interakci do značné míry zabránit rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby mezi každou léčbou byl interval 4 hodiny. Zdá se, že k této interakci nedochází u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud se klarithromycin podává intravenózní infuzí.
Fenytoin a valproát
Existují spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A, včetně klarithromycinu s léky, o nichž se nepovažuje za metabolizovány CYP3A (např. fenytoin a valproát). Pokud se tyto léky podávají souběžně s klarithromycinem, doporučuje se pro tyto léky stanovit hladinu v séru. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.
Obousměrné lékové interakce
Atazanavir
Jak klarithromycin, tak atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují důkazy o obousměrná léková interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) mělo za následek dvojnásobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% snížení expozice 14-OH-klarithromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru.Z důvodu velkého terapeutického okna pro klarithromycin není nutné u pacientů s normální funkcí ledvin snižovat dávku. U pacientů se středně těžkou funkcí ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml / min) by měla být dávka klarithromycinu snížena o 50%. U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml / min by měla být dávka klarithromycinu snížena o 75% pomocí vhodné formulace klarithromycinu.
Dávky klarithromycinu vyšší než 1 000 mg denně by se neměly podávat současně s inhibitory proteázy.
Blokátory kalciových kanálů
Při současném podávání se doporučuje opatrnost. klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) kvůli riziku hypotenze. V důsledku interakce se mohou plazmatické koncentrace klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů zvýšit. U pacientů současně užívajících klarithromycin a verapamil byla pozorována hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza.
Itrakonazol
Klarithromycin i itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti, kteří současně užívají itrakonazol a klarithromycin, by měli být pečlivě sledováni ohledně známek nebo příznaků zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku.
Saquinavir
Jak klarithromycin, tak sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují důkaz obousměrné lékové interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké želatinové tobolky, 1200 mg třikrát denně) 12 zdravým dobrovolníkům vedlo k ustálenému stavu hodnot AUC a Cmax sachinaviru, které byly o 177% a 187% vyšší než hodnoty pozorované u samotný sachinavir. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40% vyšší než hodnoty pozorované u samotného klarithromycinu. Pokud jsou oba léky podávány po omezenou dobu ve studovaných dávkách / formulacích, není nutná žádná úprava dávky. Pozorování ze studií lékových interakcí používajících měkkou želatinovou tobolku nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při použití tvrdé želatinové tobolky sachinaviru. Pozorování ze studií lékových interakcí prováděných se samotným sachinavirem nemusí představovat účinky pozorované při léčbě sachinavirem / ritonavirem. Pokud je sachinavir podáván současně s ritonavirem, je třeba vzít v úvahu možné účinky ritonaviru na klarithromycin.